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廈門大學(xué)Nature子刊揭示細(xì)胞命運(yùn)決定信號(hào)
2014-9-27 閱讀(201)
來自廈門大學(xué)的研究人員揭示，ATR/Chk1/Smurf1信號(hào)通路通過控制RhoB的豐度決定了DNA損傷后的細(xì)胞命運(yùn),。這一重要研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在9與24日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上,。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的王洪睿(Hong-Rui Wang)教授是這篇論文的通訊作者。主要從事細(xì)胞分子生物學(xué),、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),、細(xì)胞極性與蛋白質(zhì)降解方面的研究。在期刊Science, Cell, Nature Cell Biology上發(fā)表了一系列重要的研究成果,。
生物體基因組時(shí)刻都暴露在體內(nèi)外各種應(yīng)激因素的作用下,即使非常健康的細(xì)胞其基因組DNA的完整性也持續(xù)受到威脅,。DNA在細(xì)胞內(nèi)外各種因素的作用下可不斷產(chǎn)生損傷,如體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的自由基和其它活性化合物,DNA在復(fù)制和重組過程中自發(fā)的錯(cuò)誤;環(huán)境中的紫外線和離子輻射以及一些化學(xué)物質(zhì)均能損傷DNA。細(xì)胞能通過周期阻滯修復(fù)DNA或者細(xì)胞凋亡對(duì)DNA損傷產(chǎn)生反應(yīng),。細(xì)胞對(duì)DNA損傷反應(yīng)的異常將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,。因此DNA損傷一直以來也是癌癥研究的一個(gè)重要方面。
在參與DNA損傷反應(yīng)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)分子機(jī)制中,，ATR/Chk1激酶通路和ATM/Chk2激酶通路起著重要的作用,。在DNA雙鏈斷裂時(shí)，通常是ATM/Chk2通路被激活,；而在DNA單鏈斷裂或者DNA烷基化等結(jié)構(gòu)性損傷時(shí),，則是ATR/Chk1通路被激活。二者被活化后激活一系列的下游底物,，如Cdc25,、cyclin和Weel等，使得細(xì)胞周期停滯,。
根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能機(jī)制的不同,泛素連接酶E3可分為HECT家族和RING-finger家族,。HECT類泛素連接酶在骨穩(wěn)態(tài),、腫瘤發(fā)生,、病毒感染等過程中發(fā)揮重要功能。Smurf1是HECT類泛素連接酶Nedd4家族的一員,，含有N端的C2結(jié)構(gòu)域,，中間的WW結(jié)構(gòu)域，和C端的HECT結(jié)構(gòu)域。近年來的研究證實(shí)Smurf1在細(xì)胞代謝和腫瘤的調(diào)控中占重要的作用（延伸閱讀：賀福初院士Nature子刊揭示癌癥新機(jī)制 ）,。
在這篇新文章中研究人員報(bào)告稱,，發(fā)現(xiàn)在DNA損傷誘導(dǎo)的ATR/Chk1信號(hào)下游Smurf1通過
促進(jìn)腫瘤抑制因子RhoB降解，決定了細(xì)胞的凋亡速度,。他們證實(shí)Smurf1靶向RhoB促使其降解控制了基礎(chǔ)狀態(tài)下它的豐度,。紫外線或烷化劑甲磺酸甲酯(methyl methanesulphonate)可強(qiáng)有力地激活Chk1，導(dǎo)致Smurf1磷酸化促進(jìn)其自我降解,，因此引發(fā)RhoB累積促進(jìn)了凋亡,。過表達(dá)Smurf1或阻斷Chk1依賴性的Smurf1自我降解來抑制RhoB水平則可顯著抑制凋亡
新研究揭示出了DNA損傷后決定細(xì)胞命運(yùn)的新ATR/Chk1/Smurf1/RhoB信號(hào)通路，并提出了由于Smurf1異常上調(diào)導(dǎo)致過度靶向RhoB使其降解,，由此促使腫瘤形成的可能性,。
