novocib：肌苷 5'-單磷酸脫氫酶,，2 型（Human IMPDH, Type 2）

同義詞： 肌苷 5'-單磷酸脫氫酶，2 型,，IMP 脫氫酶,，II 型，IMPDH2

肌苷 5'-單磷酸脫氫酶 2 型（IMPDH 2,，EC1.1.1.205）是 IMPDH 的主要亞型,，也是治療多種癌癥和傳染病以及防止淋巴細胞增殖的有效靶標。

NOVOCIB的 IMPDH 2 已通過 RT-PCR 擴增從人肝癌細胞中提取的 mRNA（NP_000875.2,，100% 同一性）進行克隆,，并在大腸桿菌中表達。

NOVOCIB的純化 IMPDH 2 是一種活性酶,，其特征在于其對肌苷 5'-單磷酸和 NAD 底物的親和力,，以及對酶抑制劑（如霉酚酸和利巴韋林單磷酸）的敏感性。

單位定義： 1 單位 IMPDH II 型在 pH 8.8,、37℃,、每分鐘催化 1 摩爾 IMP 氧化成 XMP

比活性： ≥ 0.050 單位/毫克蛋白質(zhì)

以穩(wěn)定的凍干形式提供，運輸時不帶干冰

測定條件： KH ₂ PO ₄ 0.1M,，pH8.8,，NAD 250μM，DTT 2.5mM,，2.5mU/ml 人重組IMPDH II,，37℃孵育。通過添加終濃度為 250μM 的 IMP 開始反應(yīng),。在 iEMS Reader MF (Labsystems) 讀板器中在 340 nm 處跟蹤 NADH 形成,。

IMPDH - 主要治療應(yīng)用的選擇靶點

催化活性肌苷單磷酸脫氫酶 (IMPDH) 使用 NAD ⁺作為輔因子,，
將肌苷 5 至單磷酸 (IMP) 轉(zhuǎn)化為黃苷 5 至單磷酸 (XMP) ,。

IMP 氧化為 XMP 被認為是鳥嘌呤核苷酸生物合成的關(guān)鍵步驟，鳥嘌呤核苷酸池控制細胞增殖和許多其他主要細胞過程⁽¹⁾。 IMPDH 抑制導致鳥嘌呤核苷酸減少,，從而中斷增殖細胞中的核酸合成。 IMPDH 參與從頭鳥嘌呤核苷酸生物合成,，使得 IMPDH 成為細胞增殖和分化中的關(guān)鍵酶⁽²⁾,。 IMPDH 被認為是幾個主要治療領(lǐng)域的有效靶點。 IMPDH 抑制劑可用作抗病毒的藥（例如利巴韋林）,、抗寄生蟲藥,、抗菌藥、抗白血病藥和免疫抑制劑⁽²⁾,。 IMPDH II 型是該酶的主要亞型,，選擇性地在增殖細胞（包括淋巴細胞和腫瘤細胞）中表達⁽²⁾。

免疫學中的 IMPDH
IMPDH 在淋巴細胞中高度活躍,。它是治療免疫疾病和誘導免疫抑制的經(jīng)過驗證的靶點（CellCept ^®,，一種霉酚酸 (MPA) 前藥 - 羅氏公司 2006 年作為免疫抑制劑獲得 1.85 億瑞士法郎，2006 年被認為是治療重癥肌無力的孤兒藥,；CellCept ^®在狼瘡性腎炎的 III 期試驗中取得了積極的結(jié)果,。 IMPDH 也被認為是治療牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的佳的靶點⁽³⁾,。

腫瘤學中的 IMPDH
IMPDH,，特別是在腫瘤細胞中過度表達的 II 型，被認為是癌癥化療的高效靶標^(1,2,4,5),。幾種 IMPDH 抑制劑正在開發(fā)中,，用于治療急性和慢性粒細胞白血病 (AML、CML) ⁽⁶⁾和其他癌癥（胰腺癌,、結(jié)腸癌,、膀胱癌）。此外,，研究表明,，使用 IMPDH 抑制劑可以抵消某些腫瘤中可能出現(xiàn)的耐藥性⁽⁷⁾ 。例如,，甲氨蝶呤耐藥性與 IMPDH 的過度表達直接相關(guān),，抑制 IMPDH 可以恢復藥物療效⁽⁸⁾。與其他抗癌藥物的組合擴展了IMPDH抑制劑的潛在應(yīng)用,。

目前開發(fā)的IMPDH抑制劑
CellCept ^®,、利巴韋林、咪唑立賓和噻唑呋林是當前使用的針對IMPDH的藥物的例子,。苯甲酰胺核苷,、tiazofurine 和 MPA 正在針對白血病進行 II/III 期開發(fā)：結(jié)果被認為非常令人鼓舞⁽⁸⁾。
IMPDH II 原子結(jié)構(gòu)已得到解析,，為進一步先導優(yōu)化提供了寶貴的背景⁽⁹⁾,。除核苷類似物外,，NCE 已被確定為 IMPDH 抑制劑^{（10、11,、12,、13、14）}并進入開發(fā)試驗（例如AVN-944：晚期血液惡性腫瘤的 I 期,，胰腺和其他實體瘤的 II 期）,。
所有這些都證明了新型 IMPDH 抑制劑的前景如何，以及為什么化合物的抑制活性值得在如此高度相關(guān)的目標上進行評估,。

AVN-944	VX-148	VX-497
MPA (mycophenolic acid)	CellCept®	BMS-337197
Tiazofurin	Ribavirine	Mizoribine

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