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深圳先進(jìn)院等在冷凍電鏡技術(shù)領(lǐng)域取得新突破
2021年03月01日 12:05:06
來源：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 點(diǎn)擊量：5130
近日,，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心袁曙光課題組與德國馬普生物物理所合作,，利用真實(shí)細(xì)胞膜冷凍電鏡技術(shù)，解析了血清素受體5-HT3離子通道的高分辨率三維精細(xì)結(jié)構(gòu),，并通過生物計(jì)算系統(tǒng)闡述了其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子原理,。
【化工儀器網(wǎng) 科技前沿】近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心袁曙光課題組與德國馬普生物物理所合作,，利用真實(shí)細(xì)胞膜冷凍電鏡技術(shù),，解析了血清素受體5-HT3離子通道的高分辨率三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并通過生物計(jì)算系統(tǒng)闡述了其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子原理,。相關(guān)工作以Asymmetric opening of the homopentameric 5-HT3A serotonin receptor in lipid bilayers為題發(fā)表在Nature Communications上,。袁曙光研究員和Mikhail Kudryashev研究員為共同通訊作者，德國馬普生物物理所張盈怡博士和Patricia M. Dijkman 博士為共同一作,。深圳先進(jìn)院鄒榮峰博士后和Horst Vogel教授也參與該工作,。
該工作首次突破性地證明傳統(tǒng)的人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的冷凍結(jié)構(gòu)與真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)差異巨大(主鏈RMSD高達(dá)33埃)，顛覆傳統(tǒng)人們所認(rèn)為的在人造細(xì)胞膜或者沉淀劑的環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與其生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)相同的觀點(diǎn),。此外,，通過全原子分子動力學(xué)模擬的方法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激動劑可以正常激活真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu),，而不能激活在人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu),。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步佐證了人造細(xì)胞膜或沉淀劑環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與真實(shí)生理狀態(tài)差異巨大，不一定具有生理活性,。
血清素受體(或稱5-羥色胺受體)是在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一組G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和配體門控離子通道(LGIC),，位于動物神經(jīng)細(xì)胞和其它類型細(xì)胞的細(xì)胞膜，并介導(dǎo)血清素作為內(nèi)源性配體和廣泛范圍的藥物和致幻藥物的作用,。血清素受體可分為七個亞科5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7,。其中5-HT3與抑郁癥、嘔吐,、止疼等疾病密切相關(guān),，是新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
本工作首次在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出5-HT3受體的三維精細(xì)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)(PDB：6Y5A),。其主鏈的RMSD與人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)差異高達(dá)33埃,；離子通道半徑差異高達(dá)5埃。通過生理狀態(tài)環(huán)境下的全原子分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn),，在人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)與激動劑結(jié)合后,，不能激活5-HT3受體形成連續(xù)水分子通路，不能激活5-HT3受體行使生理功能和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。而本團(tuán)隊(duì)在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)在相同條件下可以正常激活5-HT3離子通道并行使正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),。
目前,，眾多膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)均在人造細(xì)胞膜和沉淀劑的環(huán)境下所解析。本工作突破性地在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出重要膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu),，為基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)提供了可靠的理論基礎(chǔ),，大大減少了新藥研發(fā)的試錯成本。
真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)與人造細(xì)胞膜環(huán)境下5-HT3受體結(jié)構(gòu)與功能的差異
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