磁力攪拌器在制藥設備中的應用

　　由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風險控制提出了更高要求,，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀80年代在瑞典應運而生?，F(xiàn)在,，下磁力攪拌器成為市場的主流，并繼續(xù)朝著簡潔,、大扭矩,、大剪切力或者極低剪切力,、軸承材質安全、易于在線清洗,、在線滅菌的方向發(fā)展,。例如生物反應器的下磁力攪拌器、高剪切力均質用下磁力攪拌器等,。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌,、軸承材質安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標準。

　磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質同性相斥的性,，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉動;缺點是能量轉化效率低，只適合小體積液體攪拌,。

　　而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內外兩個磁鋼,，中間有隔離套隔開，靠電機驅動后內外磁鋼產生磁耦合達到傳動的目的,。應用在泵類多,，磁力泵可以達到*無泄漏、并且能量轉化,。和下磁力攪拌器對應的是上磁力攪拌器,，由于仍然沒有*去除軸封帶來的風險，應用領域很局限,。

　　由于攪拌是一門實驗科學,，攪拌器的放大是與工藝過程有關的復雜問題，至今只能通過逐級經驗放大,，根據(jù)取得的放大依據(jù),，外推至工業(yè)規(guī)模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗,、并在此基礎上做的定型和放大,，所有定制型都是在標準型號基礎上的改進，例如材料定制,、功率定制,、槳葉形狀定制等等。正確選型,、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題,。

　　多點不帶加熱磁力攪拌器，適用于同步攪拌應用,。

　下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質的性質,、溶液的性質和攪拌目的、流體力學——罐體形狀,、液高/直徑的比,、攪拌器的安裝部位,、同一個罐體不同的液高、攪拌轉頭的形狀和速度,、攪拌器應用點的工藝,、預算、下磁力攪拌器的類型,。

　　下磁力攪拌器的安裝,、使用和維護

　　底板的焊接是曾經圍繞國內制造企業(yè)的難點，需要分段焊接,，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝的關鍵點,。逐漸細分區(qū)段到16等份

　　轉頭、軸承和電機的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中別需要注意的環(huán)節(jié),，會直接影響攪拌器的使用期限,。

　　下磁力攪拌器的無菌性驗證

　　例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉速約100rpm,，每次約10min,，4~5次即可，具體方法和重復次數(shù),，需要根據(jù)料液性質,、粘度的不同作驗證試驗確定。如果噴淋球只能對罐體內上部清洗時,，不需要排盡,，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡,，重復多次,，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時間，排盡后,，蒸餾水重復噴洗幾次就可以了,。

　　　臺式磁力攪拌器和磁力棒已經得到廣泛應用，但只局限于研發(fā),、小規(guī)模的水平,，人們往往對磁力攪拌器產生錯覺，認為磁力攪拌器的力度弱,、功率小,，不能用于大體積，以及死角,、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等,，然而，,。目前,，下磁力攪拌器已經可以大適合40t水的攪拌,，甚至更大，應用的種類也非常多,。從結構來看,，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉頭;陽軸承、罐底焊接板,、馬達組成,。馬達驅動頭里有幾塊永磁鐵(不是環(huán)狀)，轉頭里對應的位置也有相同數(shù)量的永磁鐵,，極性恰好相互吸引,，當安裝好以后，馬達驅動頭和轉頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合,，馬達驅動頭運轉,，磁力帶動轉頭運轉，兩者被罐底板*隔開,，沒有機械傳動軸貫穿罐體。

　　轉頭的設計,、轉頭與軸承的銜接,、轉頭與軸承之間的間隙直接關系到CIP/SIP的效果，一般轉頭越開放越好,。轉頭的材料,，是316L不銹鋼，內包永磁鐵,，軸承材料常用的是碳化硅陶瓷,，*惰性，適合pH1~14,，熱膨脹小,，在有水潤滑的情況下，可以耐受高達5000~6000rpm的轉速不磨損,，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器,，是*浸在溶液下，潤滑槽的存在可使溶液通過,，從而使整個摩擦界面始終被水膜覆蓋,，在旋轉時，摩擦力非常小,，不會出現(xiàn)可以檢測到的顆粒,，對終產品不會構成威脅。

　　安裝的部位往往位于罐底斜底部,，根據(jù)制造商的安裝指南進行組裝,，位置和人孔/手孔正對著罐底部,，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設計,，可以形成渦流和湍流,，從而達到更佳的攪拌效果，專家已經作過這方面的實驗,，有具體的參數(shù)可供參考,，當然這也和罐體的高徑比、溶液性質,、粘度,、攪拌轉速、攪拌器的配型等因素有關,。

　　同罐體頂部安裝的機械式攪拌器相比,，下磁力攪拌器的勢非常明顯：

　　●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!別適合高附加值無菌產品;

　　●無機械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風險;

　　●無需擋流板-攪拌更，在線清潔更有效;

　　●只需要一個噴淋球,，的CIP和SIP,，易于驗證;

　　●整體購置、維護成本低;

　　●易于維護

　　它們的應用可以根據(jù)使用的目的,，單獨使用,，也可以結合使用。對定應用而言,，可以將不同的磁力攪拌器組合起來,，以獲得理想效果。比如,，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑,，同時使用GMP攪拌器打破漩渦，創(chuàng)建罐體內的額外攪動與平衡,?？梢酝ㄟ^這種組合的方式獲得不同的效果，例如漩渦控制,、止泡沫產生和增加攪動等,。

　　高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內刃，轉頭是動子或剪切外刃,，轉頭,、陽軸承及焊接板的上部是*與料液相接觸的。當轉頭/動子運轉時,，固體顆?；蛘咭旱卧趧幼颖患铀伲投ㄗ影l(fā)生劇烈碰撞從而被減速,，再被加速再碰撞;或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞,，從而使顆粒物由大變小,，粉碎，形成均一的小粒徑,。

　　從適合攪拌的體積來看,，經過設計化的磁力攪拌器，可以攪拌從<1L~40000L的液體,，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積,，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃,。通過以上對磁力攪拌器性能,、使用的簡單分析，不難看出,，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢,，是由于它為操作者減少了很多清潔驗證的麻煩，同時盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至,，這與諸多專業(yè)性設計理念分不開,，推動了生物制藥和攪拌器兩個行業(yè)的共同進步。

　　在制藥和生物制藥行業(yè)中,，參考和關注的關鍵性參數(shù)包括：可清潔性,，是否可以CIP/SIP;污染風險;罐體的完整性;顆粒物的產生/軸承的性能。軸承的要要求是惰性,、化學兼容性廣、無重金屬殘留,、熱膨脹系數(shù)低;與介質的兼容性;攪拌性能,，涉及PQ;服務和維護;可靠性和耐用性;工藝設計中的靈活性，易于拆卸,、可以等比例放大等,。

　　下磁力攪拌器的SIP方法：罐內蒸餾水排盡，關閉罐底閥及罐內其他出口→打開高壓蒸汽開關→121~130℃,，0.5h即可,。

　　離線清洗方法：用工具勾出轉頭、擰下陽軸承清洗,。

　　下磁力攪拌器攪拌效果的評價體系

　　先需要明確好的攪拌的標準,，才能建立攪拌效果的評價體系，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標準,，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個好的攪拌,，需要根據(jù)溶液的理化性質，決定哪種檢測方式具有代表性,、直觀,、準確,。

　　攪拌是個連續(xù)的過程，攪拌的均一程度和攪拌時間,、溶液性質(黏稠度,、濃度、密度等),、攪拌器的旋轉速度,、罐體的高徑比、罐體形狀等因素有關,，一個罐定形后,，可以通過調節(jié)轉速、調節(jié)攪拌時間,、攪拌體積,、溶液粘度性質改變等幾種方式達到化攪拌效果。

　　為檢測均一程度,，可以根據(jù)溶液的理化性質,，在攪拌過程的不同時間點分別取樣，快速檢測被檢項目,，對比不同時間點上的數(shù)值,，從而得到攪拌是否均勻的信息：

　　1.離子強度/電導率。通過攪拌過程中的幾個時間點無菌取樣,，檢測該時間段前后溶液的電導率是否一致,，從而判斷攪拌的均一程度;

　　2.pH檢測。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH值是否一致,，從而判斷攪拌的均一程度,，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3，在混懸液中會因為分布的均一程度不同帶來pH值的差異;

　　3.標志物濃度,。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白,，通過蛋白質電泳、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了;

　　4.生物活性,。檢測被攪拌溶液,，在攪拌過程中的幾個時間點分別取樣，對比生物制品溶液的征性指標,，例如病毒疫苗的滴度,、活疫苗的征酶活性等;

　　5.檢測混勻前后的溫度，適合熱傳遞的罐;

　　6.密度用密度計配合檢測;

　　7.密度球攪拌實驗,，可以實時看到整個流動漩渦,，各種密度球在不同轉速在罐內的分布;

　　8.糖度儀;

　　9.模式溶液攪拌組建標準化攪拌實驗，建立一系列攪拌數(shù)據(jù)，再用計算機模擬非環(huán)境中的攪拌,，從而判斷攪拌效果,。