連續(xù)流技術(shù)與現(xiàn)代光化學(xué)的融合催生了無數(shù)的新的應(yīng)用場景,，在反應(yīng)選擇性、過程安全性,、可持續(xù)性和可擴(kuò)展性方面的改進(jìn)展示出化學(xué)合成的新機(jī)遇,。

相對于熱化學(xué)反應(yīng)，光化學(xué)反應(yīng)通過簡單的可見光,、紫外光照射便可在室溫或者低溫下實現(xiàn),，避免了熱化學(xué)過程中為跨過反應(yīng)能壘而要求的苛刻反應(yīng)條件。對于一些具有多反應(yīng)位點的復(fù)雜分子,，利用光化學(xué)技術(shù),，選取不同的光波長，可以選擇性的發(fā)生特定基團(tuán)的反應(yīng)而無需進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)。

由于光化學(xué)反應(yīng)通過吸收光子激發(fā),，因此光反應(yīng)器內(nèi)均勻的光強(qiáng)分布是獲得高選擇性,、高收率以及高反應(yīng)速率的重要條件。然而,，在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器中進(jìn)行的光化學(xué)反應(yīng),，隨著光程的延長，光強(qiáng)會出現(xiàn)指數(shù)級的衰減,，出現(xiàn)靠近光源的地方過度照射,，而遠(yuǎn)離光源的得不到充分照射，光照極不均勻很大程度上影響了光化學(xué)反應(yīng)的選擇性與反應(yīng)效率,。

使用微反應(yīng)技術(shù)對光化學(xué)轉(zhuǎn)化進(jìn)行有效的過程強(qiáng)化,，逐漸引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的注意。微反應(yīng)器亞毫米級的特征尺度與光可穿透的距離相吻合,，使得反應(yīng)器內(nèi)光強(qiáng)分布的均勻性獲得極大的提升,，有利于提高光化學(xué)反應(yīng)的選擇性及收率。與間歇式光反應(yīng)器相比,，光化學(xué)微反應(yīng)器還具有本質(zhì)安全性,、比表面積大、混合效率高,、熱量傳遞速率快,、工藝快速放大等優(yōu)勢。

傳統(tǒng)氟化反應(yīng)面臨的問題

氟原子已被證實可以提高藥物分子的代謝穩(wěn)定型,，增強(qiáng)藥效,，以及對其他物理化學(xué)性質(zhì)的調(diào)節(jié)。如何高效且安全地構(gòu)建碳氟鍵始終是科研領(lǐng)域的熱點問題,，連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)和光化學(xué)反應(yīng)技術(shù)的結(jié)合為研究者們提供了一條新的思路,。

常見的氟化反應(yīng)涉及烯烴加成反應(yīng)（氟化氫-吡啶絡(luò)合物）；重氮化合物轉(zhuǎn)化（α-氨基酸重氮化制備氟代物,、Balz-Schiemann反應(yīng),、Sandmeyer反應(yīng)）；親核氟代反應(yīng)（環(huán)氧開環(huán)合成氟化物,、DAST,、氟代試劑之四氟化硫、磺酸酯參與的氟化反應(yīng),、脫硫氟代反應(yīng),、脫氧氟化反應(yīng)、SulfoxFluor）,；親電氟代反應(yīng)（α-氟代羰基化合物的合成,、芳環(huán)的親電氟代反應(yīng),、有機(jī)金屬化合物的氟代反應(yīng)）；親核三氟甲基化反應(yīng)（Burton三氟甲基化,、Amii三氟甲基化）等,。

傳統(tǒng)氟化反應(yīng)在有機(jī)合成中雖然廣泛應(yīng)用，但也面臨著一系列問題,，主要包括以下幾點：

反應(yīng)條件苛刻：許多氟化反應(yīng)需要在高溫,、高壓條件下進(jìn)行，不僅增加了操作的復(fù)雜性,，還對設(shè)備提出更高的要求,，提高了生產(chǎn)成本。

氟化試劑的危險性：常用的氟化試劑如氟氣（F?）,、氟化氫（HF）等具有高毒性,、強(qiáng)腐蝕性和易燃性，對操作人員的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅,，安全風(fēng)險高。

反應(yīng)選擇性和收率低：傳統(tǒng)氟化反應(yīng)選擇性難控制,，導(dǎo)致產(chǎn)物復(fù)雜,，收率低，不僅增加了分離純化的難度,，也降低了原料的利用率,。

環(huán)境污染：氟化反應(yīng)過程中可能產(chǎn)生有害的副產(chǎn)物和廢棄物，對環(huán)境造成污染,。

連續(xù)流+光化學(xué)的破局之道

連續(xù)流技術(shù)和光化學(xué)反應(yīng)技術(shù)的結(jié)合為研究者們提供了一條新的思路,。

安全性提高：連續(xù)流技術(shù)允許氟化反應(yīng)在更小的反應(yīng)器中進(jìn)行，減少了危險化學(xué)品的存儲量,，從而降低了安全風(fēng)險,。此外，連續(xù)流系統(tǒng)可以更好地控制反應(yīng)條件,，減少副反應(yīng)和危險廢物的產(chǎn)生,。

反應(yīng)效率提升：連續(xù)流反應(yīng)器通常具有更高的傳質(zhì)和傳熱效率，這有助于提高反應(yīng)速率和選擇性,，同時減少反應(yīng)時間,。

自動化程度高：連續(xù)氟化反應(yīng)易于實現(xiàn)自動化控制，可以精確調(diào)節(jié)反應(yīng)參數(shù),，如溫度,、壓力、流速等,，從而提高反應(yīng)的一致性和可重復(fù)性,。

環(huán)境友好：連續(xù)氟化反應(yīng)通?？梢詼p少廢物產(chǎn)生，提高原料利用率,，符合綠色化學(xué)的原則,。

靈活性強(qiáng)：連續(xù)流系統(tǒng)可以輕松實現(xiàn)多步反應(yīng)的串聯(lián)，提高合成效率,，同時便于集成其他化學(xué)過程,，如分離和純化。

經(jīng)濟(jì)性：雖然初期投資可能高于傳統(tǒng)間歇式反應(yīng),，但長期來看,，連續(xù)氟化反應(yīng)通過提高生產(chǎn)效率和減少廢物處理成本，可能具有更好的經(jīng)濟(jì)效益,。

應(yīng)用案例

由輝瑞和合全藥業(yè)組成的研究團(tuán)隊開發(fā)了一種連續(xù)光化學(xué)脫羧氟化反應(yīng)過程,，以立體選擇性地構(gòu)建氟原子取代的哌啶結(jié)構(gòu)單元。充分利用高通量實驗進(jìn)行工藝篩選,，當(dāng)使用2當(dāng)量Selectfluor作為氟化劑,，在添加4當(dāng)量的2,6-二甲基吡啶作為堿時，反應(yīng)結(jié)果相對較好,。為了滿足大于400 g生產(chǎn)量,，最大限度地減少安全性問題和副反應(yīng)，進(jìn)一步利用連續(xù)流系統(tǒng)對反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化,。在持液體積10 mL的連續(xù)管式反應(yīng)器中使用波長460 nm的LED光源,，在8 min的停留時間里獲得所需的非對映異構(gòu)體。連續(xù)生產(chǎn)模式使得后續(xù)反應(yīng)放大變得十分容易,，超過100 g的物料通過手性色譜法純化后用于后續(xù)步驟,，產(chǎn)率為42%。

結(jié)語

隨著化學(xué)合成領(lǐng)域?qū)Ω咝?、安全和綠色工藝的不斷追求,，連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)反應(yīng)的結(jié)合正展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿Α＿@種創(chuàng)新的融合不僅在實驗室研究中取得了顯著成果,，更在工業(yè)生產(chǎn)中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景,。通過優(yōu)化反應(yīng)條件、提高選擇性和收率,，連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)為解決傳統(tǒng)氟化反應(yīng)中的諸多挑戰(zhàn)提供了全新的思路和解決方案,。未來，隨著技術(shù)的進(jìn)一步成熟和應(yīng)用的不斷拓展,，連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)有望在更多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破,，為化工、制藥以及其他相關(guān)行業(yè)帶來更多創(chuàng)新機(jī)遇,。

參考文獻(xiàn)：10.1021/acs.oprd.4c00139