生長分化因子-15（GDF-15）也被稱為巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子-1，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族,，是一個25kDa的同源二聚體分泌蛋白,，兩條鏈通過二硫鍵鏈接。

作為一種應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子,，GDF-15存在復(fù)雜的組織特異性調(diào)節(jié),，受多種炎癥或應(yīng)激相關(guān)蛋白（如IL-1β、IL-2,、TNF-α,、MCSF-1）的調(diào)控。正常生理?xiàng)l件下GDF-15的循環(huán)水平在200-1200 pg/ml的范圍,，但壓力或者應(yīng)激（腎衰竭,、慢性肝病，癌癥等）過程中也會被誘導(dǎo)表達(dá),，以維持細(xì)胞和組織的動態(tài)平衡,，是機(jī)體內(nèi)分泌的保護(hù)因子。

GDF-15主要在胎盤和前列腺中表達(dá),，在心臟,、腎臟、肝臟,、胰腺等組織中也觀察到低表達(dá),。GDF-1可以作為心血管功能（急性冠狀動脈綜合征,，心肌梗死，心衰等）,，肥胖,，炎癥生化標(biāo)志物。

全能戰(zhàn)士GDF-15

GDF-15是一種很有潛力的預(yù)后標(biāo)志物,，是多種癌癥類型中過表達(dá)可溶性因子,，在包括乳腺癌。結(jié)腸癌,、胰腺癌等多種癌癥組織中表達(dá)量都顯著增加,。GDF-15 被發(fā)現(xiàn)是區(qū)分胰腺癌和慢性胰腺炎、前列腺癌和良性增生等多種病癥的潛在標(biāo)志物,。在食管癌中,，GDF-15升高與腫瘤侵襲（p = 0.030）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P = 0.007）以及較短的無復(fù)發(fā)期 （p = 0.050） 和腫瘤特異性生存期 （p = 0.005） 呈正相關(guān),。且同一隊列測試結(jié)果中GDF-15是預(yù)測因子,。

GDF-15還可以反應(yīng)腫瘤負(fù)荷，在多變量分析中對臨床結(jié)果也具有高度預(yù)測性,。有研究表明GDF-15可能通過抑制T細(xì)胞刺激和樹突狀細(xì)胞激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

圖1 GDF-15在不同生理/病理情況下的作用

肥胖相關(guān)標(biāo)志物

GDF-15被稱為“厭食激素”,。GFRAL是GDF-15的受體,，屬于膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族α樣受體，GDF-15和GFRAL是調(diào)節(jié)體重和能量消耗的潛在藥物靶點(diǎn),，全長GFRAL主要存在于后腦-腦干后束核和孤束核區(qū)域的神經(jīng)元中,，對減少飲食和降低體重有重要作用。多項(xiàng)研究表明血清GDF-15水平與厭食癥/惡病質(zhì)之間直接相關(guān),。

GDF-15與GFRAL結(jié)合,，在后腦募集受體酪氨酸激酶RET，形成異源二聚體復(fù)合物, 繼而激活與GDNF信號傳導(dǎo)一致的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路,。GDF15–GFRAL–RET結(jié)合模型形成的信號在腦干投射至可能誘發(fā)條件味覺厭惡的臂旁核和弓狀核,，調(diào)節(jié)迷走交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，延遲胃排空,，達(dá)到減少攝入,、改善血糖和降低體重的作用。在超重/肥胖的青少年中,，血漿GDF-15的濃度和肝臟脂肪相關(guān),，可以作為兒童非酒精性脂肪性肝病的生物標(biāo)志物。

圖2 GDF-15抑制攝食的機(jī)制

心臟代謝疾病標(biāo)志物

GDF-15可以作為一種反應(yīng)心血管功能和疾病的獨(dú)立炎癥生化標(biāo)志物,，通過GDF-15水平可以預(yù)測心血管疾病發(fā)病風(fēng)險,，其與糖尿病,、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān),，《心力衰竭生物標(biāo)志物中國專家共識》中提到GDF-15可以作為心衰的潛在生物標(biāo)志物用于預(yù)測心衰的發(fā)生,、診斷、預(yù)后評估以及指導(dǎo)治療,。目前難以診斷的射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者占心衰人數(shù)的50%,，GDF-15在HFpEF診斷鑒別、治療檢測和預(yù)后評估中都可以發(fā)揮重要作用,。

圖3 GDF-15水平隨著心血管疾病的嚴(yán)重程度而增加,。CDA：冠狀動脈疾病,；HF：心衰,；ACS：急性冠狀動脈綜合征。

Kempf研究741名st段抬高型心肌梗死患者中,，約72.7%的患者出現(xiàn)GDF-15水平≥1200 ng/L,。在1年隨訪期間，GDF-15水平升高與死亡風(fēng)險增加相關(guān),。GDF-15水平<1200,、1200-1800和>1800 ng/L）患者1年死亡率分別為2.1%、5.0%和14.0%（P<0.001）,，是死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子,，可以提供更多的預(yù)后信息。另一項(xiàng)研究中采集2081名急性胸痛和ST段壓低或肌鈣蛋白升高的患者的血樣,，以及來自 429 名明顯健康個體的匹配隊列,，發(fā)現(xiàn)大約三分之二的患者的GDF-15水平高于正常上限（1200 ng/L）；三分之一的患者水平為>1800 ng/L,。GDF-15是1年死亡風(fēng)險的強(qiáng)有力標(biāo)志物,，預(yù)測 1年死亡率的最佳 GDF-15 水平為 1808 ng/L（敏感性，68.5%;特異性,，68.8%）,。

免疫調(diào)節(jié)

GDF-15 也是一種炎癥和應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，在組織損傷時通常會增加表達(dá),。在膿毒癥的動物模型中GDF-15 的抗炎作用也很顯著,，GDF-15 敲除小鼠對脂多糖（LPS）的炎癥反應(yīng)增加，在心臟和腎臟組織中單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）,、角質(zhì)形成細(xì)胞趨化物 （KC）,、IL-8、IL-6 和 TNF-α 的的表達(dá)增加,，最終導(dǎo)致器官功能障礙,。但在野生型和 GDF-15 過表達(dá)小鼠中,，GDF-15 可保護(hù)心臟和腎臟組織免受過度炎癥的影響，LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥不會影響器官,。

圖4 GDF-15具有保護(hù)組織免受炎癥的能力

靶向GDF-15藥物

因其與多種病癥相關(guān)的多面性,，目前研究GDF-15靶向藥也涉及到多種適應(yīng)癥。

Ponsegromab單抗通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結(jié)合發(fā)揮治療惡病質(zhì)的作用,，目前研究的適應(yīng)癥主要針對非小細(xì)胞肺癌,、胰腺癌、結(jié)直腸癌,、心衰等,，已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

CIN-109是一種GDF-19類似物,，通過調(diào)節(jié)GDF15-GFRAL通路來調(diào)節(jié)食欲達(dá)到減肥治療,，目前已經(jīng)完成了單劑量遞增的 I 期研究。

AZD8853也是一款GDF-15單抗,，在臨床前研究中顯示出對免疫治療難治性腫瘤的潛力,。在抗 PD-L1 難治性腫瘤模型中，用 AZD8853 治療的小鼠展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性,，正黑進(jìn)行Ⅰ期臨床評估,。

GDF-15是一個具有多方面治療潛力的靶點(diǎn)，其在促進(jìn)健康和疾病治療方面的應(yīng)用前景廣闊,，正在成為藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個熱點(diǎn),，相關(guān)藥物的開發(fā)將為治療多種疾病提供新的策略和希望。

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