原料藥（API）和輔料的粒度分布是藥物制劑開發(fā)與生產(chǎn)中的關(guān)鍵物料屬性,，顆粒整體尺寸和級配（不同粒徑段含量）的不同會影響材料的可填充性,、流動性、混合均勻度,、穩(wěn)定性和成型壓力,，對于藥物制劑的生產(chǎn)可行性、工藝要求及產(chǎn)品均一性,、穩(wěn)定性,、溶出特性等質(zhì)量性能都有著顯著的影響。

大量的研究和實踐證明,，粒徑分布被認為是實現(xiàn)藥品目標(biāo)質(zhì)量指標(biāo)(QTPP)的關(guān)鍵物質(zhì)屬性,。有效的高質(zhì)量的藥物制劑各組分顆粒粒徑分布的表征測試是關(guān)系到藥物開發(fā)、生產(chǎn)工藝和工藝的擴大和轉(zhuǎn)移,、產(chǎn)品的穩(wěn)定性/靶向性及給藥效率等的關(guān)鍵,。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms: Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數(shù),，尤其對于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批次的對比,，或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對比，粒度分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可比性的重要依據(jù),。   

▲ 某API顯微成像圖

一般來說,，較粗的顆粒有助于減少團聚，易于分散并保持穩(wěn)定,，但可能導(dǎo)致疏松性差,，難以混合均勻分布的問題；同時較粗的API顆粒溶出速率一般相對較慢，可以用來控制藥物的緩釋性能,，但不當(dāng)?shù)牧揭部赡芙档退幬锏纳锢寐?。對于較細的顆粒，單位質(zhì)量具有更高的表面積,，即比表面積高,，一般會提高藥劑的加工混合難度，容易發(fā)生顆粒團聚,、崩解不良的問題,；經(jīng)由合理的生產(chǎn)工藝，分散良好的API細顆粒有利于提高溶出速率,，可以加速藥物起效時間,，但也可能由瞬間藥劑濃度劇烈變化引起機體的副作用。

因此,，對于藥物和輔料的粒徑分布進行合理的設(shè)計,、生產(chǎn)加工和表征驗證，能綜合提高藥物吸收,、穩(wěn)定性或靶向性的質(zhì)量,，減少副作用和浪費，減少批次間的不一致,，有利于疾病治療和國民健康管理水平的不斷提升,。

▲ 多個不同配方的仿制藥的溶出曲線示意圖

通過構(gòu)建不同顆粒原材料的粒徑主體及離群顆粒組分分析的關(guān)鍵質(zhì)控能力，更好地指導(dǎo)藥物的設(shè)計,、生產(chǎn),、給藥及臨床性能的預(yù)期。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展和工藝的進步,，除了傳統(tǒng)微米成分為主的藥劑外,，以脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒,、微球,、膠束等為代表的各納米藥物也在蓬勃發(fā)展，對粒徑表征技術(shù)也提出了更高的要求和挑戰(zhàn),。

《中國藥典》通則0982粒度和粒度分布測定法中的第三法,，即光散射法中最具代表性的靜態(tài)光散射法（亦稱作激光衍射法）的激光粒度儀是在實際藥品中微米亞微米級顆粒質(zhì)量控制中最常使用的方法之一。為了應(yīng)對新的變化,，2025版《中國藥典》在該條目下更新增了動態(tài)光散射法,，使用該方法的典型儀器即動態(tài)光散射納米粒度儀，一般簡稱納米粒度儀,，適用于各種納米藥物和納米組分顆粒材料的粒徑分布表征測試。

▲ 顆粒散射激光形成艾里斑

兩種光散射方法儀器最大的不同是其物理原理對應(yīng)的顆粒粒徑尺度范圍的不同。激光粒度儀獲取的是空間中不同角度顆粒散射光強度信號,，適合亞微米至毫米級寬分布樣品的粒徑分布測試,；而納米粒度儀獲取的是在時域上散射光強的相關(guān)性，從而應(yīng)用相應(yīng)的米氏散射理論和流體運動斯托克斯-愛因斯坦方程反演計算對應(yīng)顆粒樣本的粒徑分布,，適用于納米至幾個微米區(qū)間的顆粒粒徑,。

當(dāng)樣本跨越交集的亞微米區(qū)間的兩側(cè)時，通常需要根據(jù)質(zhì)量評價的需要進行測試方法的選擇,，或者進行聯(lián)合測試,。具體原理和實現(xiàn)的方法，請參考此文章《從納米粒度儀,、激光粒度儀原理看如何選擇粒度測試方法》,。

▲ 典型的納米顆粒和制劑

成功的粒徑質(zhì)量控制相關(guān)的測試體系，可以優(yōu)化工藝流程,，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性/穩(wěn)定性/藥效等性能,，減少上下游銜接風(fēng)險等。一般需要遵循方法設(shè)計,、方法開發(fā),，方法的驗證，方法生命周期的管理等一系列嚴謹?shù)倪^程管控,，以達到最終方法適用性和耐用性,，并使其符合GMP的有效、可控（例如滿足重現(xiàn)性和耐用性）和先進性的要求,?？偟膩碚f，這些方法過程需遵循《中國藥典》0982通則及ICH Q2指導(dǎo)原則,，結(jié)合QbD理念制定合理的質(zhì)量標(biāo)準和限度,。

▲ 激光粒度儀粒度微分分布圖及特征粒徑D50，D90示意圖

在激光粒度儀的粒度分析結(jié)果中,，普遍地選取D10,、D50、D90這三個特征粒徑參數(shù),，其分別代表所測樣本中顆粒從小到大的體積累積達到總體積10%,，50%，90%分位處的顆粒粒徑數(shù)值,，以這些參數(shù)分別作為材料中粒徑較小,、中間和較大的顆粒的代表性粒徑數(shù)值。

通過設(shè)定D10,、D50,、D90的許可范圍作為質(zhì)控依據(jù),，可以使實際生產(chǎn)中的顆粒材料符合相對應(yīng)的基本質(zhì)量要求，在工業(yè)生產(chǎn)的來料,、過程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質(zhì)控中發(fā)揮著積極的作用,。對于小于10%占比的離群顆粒可能會影響藥物質(zhì)量的情形,，還需要增加與之相應(yīng)的區(qū)間含量或更接近粒徑分布兩端的特征粒徑參數(shù)進行質(zhì)量評價,。更多具體細節(jié)，請參考文章《粒徑分布的表述與激光粒度儀的質(zhì)控指標(biāo)的設(shè)計》及國家標(biāo)準《GB/T19077-2024 粒度分析 激光衍射法》,。

▲ OMEC Topsizer Plus激光粒度儀及可選進樣器

▲ NS-90Z Plus納米粒度儀檢測某樣品的結(jié)果

由于動態(tài)光散射技術(shù)的精度限制及納米材料應(yīng)用的特點,，一般并不需要在其測試結(jié)果上進行如激光粒度儀那樣細致的特征值描述。雖然現(xiàn)代許多納米粒度儀可以將測試結(jié)果通過米氏（Mie）散射理論轉(zhuǎn)換成類似激光粒度儀的體積分布特征粒徑,，但最常使用的還是從測試信號直接分析計算得出的反應(yīng)整體粒徑細度的Z均值（Z-Average）粒徑和多分散指數(shù)（PI或PdI）這兩個參數(shù),。

其中，Z-Average是指定散射光強度加權(quán)的顆粒樣本的平均流體動力學(xué)直徑,。流體動力學(xué)直徑（DH）定義為與被測顆?；蚍肿佑邢嗤瑪U散速度的剛性球體直徑。PI（Polydispersity index）多分散指數(shù),，是對數(shù)據(jù)累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無量綱數(shù)值,。一般，PI 值范圍為 0 到 1,，值越高表示樣本顆粒群體尺寸上的離散性越大,，數(shù)值越小表示粒度越均一。這些參數(shù)均采用動態(tài)光散射技術(shù)進行計算得來,，具體細節(jié)請參考《GB/T 29022-2021粒度分析 動態(tài)光散射法（DLS）》,。

▲ 雙峰粒徑分布圖

對于例如上圖所示意的多組分多粒徑分布的納米制劑樣品,，一般Z均值和PI的結(jié)果可能會出現(xiàn)重現(xiàn)性較差不能指導(dǎo)產(chǎn)品質(zhì)量的情況，宜采用獨立的粒徑光強分布峰的相關(guān)參數(shù)進行質(zhì)量評價,，如下圖所示,，可以分別采用每個分布峰的光強分布均值,，光強分布比例和分布寬度相關(guān)的指標(biāo)進行質(zhì)量評價,。

單峰的分布寬度也可以通過以下公式換算為該分布峰對應(yīng)的分布峰PI值，分布峰寬度/分布峰均值=分布峰離散系數(shù)=(分布峰PI)^1/2

▲ OMEC NS-90Z Plus納米粒度及Zeta電位分析儀

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