腫瘤轉(zhuǎn)移的致命性與過程

• 腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥最危險的方面，約 90% 的癌癥死亡病例由轉(zhuǎn)移而非原發(fā)腫瘤引起,。

• 轉(zhuǎn)移過程遵循所謂的 “轉(zhuǎn)移瀑布”，包括從原發(fā)腫瘤中生長,、侵襲,、內(nèi)滲、循環(huán),、停滯 / 黏附,、外滲等一系列步驟，最終在遠處器官形成轉(zhuǎn)移灶,。

腫瘤細胞的機械特性

• 從生物力學(xué)角度來看,，腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移過程中的各個階段需要特定的細胞機械特性才能存活并完成轉(zhuǎn)移瀑布。

• 與非惡性細胞相比,，具有轉(zhuǎn)移能力的細胞通常更柔軟,，細胞及細胞核的高可變形性被認為對轉(zhuǎn)移潛能有顯著優(yōu)勢。

• 然而,，目前尚不清楚腫瘤細胞是具有一個固定且精細調(diào)控的機械狀態(tài)以適應(yīng)轉(zhuǎn)移過程中的所有機械需求,，還是需要在遇到每個新步驟時動態(tài)調(diào)整其屬性和細胞內(nèi)成分。

圖1.對腫瘤細胞硬度在整個轉(zhuǎn)移級聯(lián)中作用的推測性研究

侵襲,、遷移、內(nèi)陷,、循環(huán),、停滯、黏附和外滲等過程都以不同的方式挑戰(zhàn)腫瘤細胞的力學(xué)特性,，并促進形成不同的力學(xué)表型,。

測量細胞力學(xué)的方法、結(jié)果和局限性

• 研究單個細胞力學(xué)的方法眾多,，包括玻璃微吸管抽吸,、原子力顯微鏡、光學(xué)鑷子和微流體技術(shù)等,，這些方法各有優(yōu)缺點,，如原子力顯微鏡具有很高的靈敏度和空間分辨率，但通量較低,。

• 許多研究使用這些工具來調(diào)查單個腫瘤細胞的機械特性與轉(zhuǎn)移潛能之間的關(guān)系,，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞比健康細胞更柔軟,、更易變形，且這種變形能力可能賦予腫瘤細胞選擇優(yōu)勢,，有助于預(yù)測其轉(zhuǎn)移潛能,。

• 然而，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果,，如一些高度轉(zhuǎn)移的人類乳腺腫瘤細胞在通過 β - 腎上腺素能信號傳導(dǎo)變硬后變得更具侵襲性,。這表明細胞柔順性與轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系可能比想象的更為復(fù)雜，可能依賴于所使用的方法,，并且可能是上下文相關(guān)的,。

圖2.活體內(nèi)關(guān)聯(lián)光和電子顯微鏡作為研究細胞變形和細胞器形狀/定位在轉(zhuǎn)移過程中的工具

腫瘤細胞力學(xué)：被動屬性和主動調(diào)控元件

• 腫瘤細胞的機械特性可分為被動和主動兩類。被動機械屬性是指細胞或其細胞器在外力作用下改變形狀的內(nèi)在特性,，如細胞膜的彈性特性,、細胞骨架的動態(tài)特性和核的機械特性。

• 主動機械屬性涉及細胞對機械信號的感知和響應(yīng),，以調(diào)整其機械參數(shù)和行為,。例如，細胞膜可以主動響應(yīng)各種機械應(yīng)力并作出相應(yīng)的反應(yīng),，細胞骨架在細胞變形中既承擔被動阻力,，也主動參與細胞形狀的改變和維持。

圖3.推測性探討腫瘤細胞硬度在成功或失敗轉(zhuǎn)移路徑中的作用 

腫瘤細胞極有可能能夠根據(jù)在它們所遇到的環(huán)境中相繼承受的機械應(yīng)力來調(diào)整其機械特性,。

腫瘤細胞機械特性與轉(zhuǎn)移的關(guān)系

• 文章詳細討論了腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移的各個步驟中所面臨的機械挑戰(zhàn)以及其機械特性可能發(fā)揮的作用,。

• 在早期侵襲階段，原發(fā)腫瘤環(huán)境中受壓應(yīng)力增加,，可能使較硬的腫瘤細胞被擠出上皮,，獲得選擇優(yōu)勢。然而,，也有研究發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤細胞更柔軟,，這可能與上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）程序有關(guān)。

• 在三維組織遷移過程中,，柔軟的細胞核可能有利于腫瘤細胞通過受限孔隙進行遷移,，但遷移過程復(fù)雜，受多種機械和非機械因素影響,。

• 內(nèi)滲和外滲步驟涉及腫瘤細胞通過內(nèi)皮層的變形,，其機械特性在這些過程中可能有所不同，且有多種跨內(nèi)皮遷移機制,。

• 在循環(huán)階段,，循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）暴露于流體剪切應(yīng)力下，需要能夠抵抗剪切應(yīng)力并迅速停滯和黏附以限制其被破壞的風險。但目前對于有利于 CTCs 抵抗剪切流應(yīng)力和快速停滯的機械特性仍不明確,。

圖4.彈性和粘性在不同時間尺度上影響腫瘤細胞力學(xué)

彈性在非常短的時間尺度上起作用,，而粘度在細胞受到長時間挑戰(zhàn)時產(chǎn)生影響。

研究展望

• 文章強調(diào),，對于癌癥轉(zhuǎn)移這一致命過程,，研究不能僅局限于分子生物學(xué)，而應(yīng)全面考慮腫瘤細胞的機械特性,，這有助于深入理解轉(zhuǎn)移過程并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點,。

• 目前對腫瘤細胞剛度如何影響轉(zhuǎn)移過程的理解還存在不足，需要進一步研究,，如考慮腫瘤細胞機械特性在不同時間尺度上的作用,，更好地剖析彈性和粘性在轉(zhuǎn)移步驟中的貢獻，以及明確腫瘤細胞剛度變化的動力學(xué)過程等,。

• 未來的研究應(yīng)利用先進的工具全面表征腫瘤細胞變形能力在轉(zhuǎn)移進展中的作用,，并在相關(guān)的動物模型和患者衍生樣本中進行研究。同時,，需準確量化腫瘤細胞在各個步驟中所受的機械應(yīng)力,，以明確腫瘤細胞成功轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機械特性。