前言

自免領域新藥市場近年來發(fā)展迅猛,，正在逐步形成千億級藍海市場。從2024年FDA批準上市的48款新藥來看,，自免已成為新藥開發(fā)的第三大方向,，僅排在腫瘤和罕見病之后。變化如此顯著是基于市場需求與研發(fā)回報兩大核心動力,。龐大的患者規(guī)模,，日漸增加的臨床需求,，使自免新藥研發(fā)成為又一核心戰(zhàn)場，未來比肩腫瘤也未可知,！

白介素與JAK正在逐漸替代TNF-α,，成為新一代自免藥物的熱門靶點，適應癥逐漸從銀屑病,、類風濕性關(guān)節(jié)炎等擴展到潰瘍性結(jié)腸炎,、克羅恩病等領域。

新藥種類多樣,，包括單抗,、激酶抑制劑、雙抗,、ADC,、CAR-T等,。尤其是雙抗正日益成為新藥研發(fā)的焦點,，強生、賽諾菲,、羅氏等MNC集體開悟,，紛紛押注自免雙抗賽道，合計并購交易額超過591億元人民幣,。

01為什么是雙抗,？

雙特異性抗體（簡稱雙抗、BsAb）以獨-特的結(jié)構(gòu)和作用機制給自身免疫性疾病治療帶來新希望,。雙抗能識別雙表位或雙靶點,，具有同時阻斷或協(xié)同增效優(yōu)勢。

雙抗同時結(jié)合致病細胞的兩個受體,，精準抑制炎癥或殺傷細胞,。

從對稱設計的CrossMab、Tandem scFv,，到非對稱設計的DVD-Ig,、納米抗體融合體，雙抗藥物在逐步布局,，通過雙靶點阻斷,、免疫細胞重定向、協(xié)同調(diào)節(jié)等方式精準干預疾病,。熱門靶點包括IL-17A/IL-17F,、TNF-α/IL-23、TSLP/IL-13等細胞因子,，以及CD20×CD3,、BAFF×APRIL等細胞表面分子,。

根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫顯示，截止到2025年6月,，已有20款BsAb獲批上市,。但僅有Ozoralizumab是針對類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的雙抗，于2022年9月在日本首-次獲得批準,。據(jù)統(tǒng)計有近1000款雙抗藥物處于研發(fā)不同階段,，其中90%處于臨床1/2期，說明大多數(shù)管線為近年來新增,。

特別說明：

2025年5月27日,，NMPA正式批準泰它西普新增重癥肌無力（MG）適應癥，這是繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,、類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）之后的第三個適應癥,。泰它西普已隱現(xiàn)自免“王-者風范”。

泰它西普是泰昌生物自主研發(fā)的雙靶點融合蛋白創(chuàng)新藥物,，通過阻斷BLyS（B細胞活化因子）和APRIL（增殖誘導配體）這兩類B細胞存活和分化的關(guān)鍵信號,，從源頭抑制致病性抗體產(chǎn)生。在本文中我們沒有將其歸入雙抗行列

02哪些靶點具有開發(fā)成雙抗的潛力,？

在多種自身免疫性疾病中,，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）,、類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）等,，具有相似的免疫作用機制。B細胞的活化受共刺激信號與T細胞相互作用調(diào)節(jié),，T細胞持續(xù)表達的CD28與抗原呈遞細胞（APC）上的CD80/CD86結(jié)合后,，會啟動調(diào)節(jié)過程。同時,，CTLA-4與CD28競爭結(jié)合CD80/CD86,，且CTLA-4表達增加會為T細胞活化提供負調(diào)控信號。這一機制為靶向治療自免疾病提供理論基礎,。

自免疾病主要靶點（源自文獻：doi: 10.3390/antib13010010）

TNF-α是關(guān)鍵的促炎細胞因子,，與受體結(jié)合后激活下游信號通路。TNF-α的過度激活或異?；虼龠M慢性炎癥發(fā)生發(fā)展,。相關(guān)單克隆抗體如英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達木單抗（Adalimumab）已在多種自免疾病治療中展現(xiàn)出顯著的臨床效益,。

據(jù)智慧芽統(tǒng)計,，目前有15款TNF-α雙特異性抗體正在開發(fā)中，其中Ozoralizumab已在日本獲批上市,，其他更多處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段,。與TNF-α“搭子”的雙抗靶點有albumin,、IL-23、OX40L,、IL-17A,、IL-6等。其中Sorriso開發(fā)的SOR102（TNF-α+IL-23）在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床試驗數(shù)據(jù)積極,，正在開展臨床Ⅱ期,。賽諾菲宣布其開發(fā)的雙特異性納米抗體SAR442970（TNF-α+OX40L）在治療中重度化膿性汗腺炎（HS）的II期臨床試驗中取得陽性結(jié)果，將進入新階段,。

白介素細胞因子在雙抗領域潛力巨大,。多款自免疾病的重磅藥物作用機制圍繞Th2信號通路展開，通過分泌IL-4,、IL-5,、IL-13等來介導寄生蟲、微生物,、過敏原,、自身抗體引起的免疫反應。這些新型藥物包括用于治療中重度特應性皮炎的IL-13單抗Tralokinumab和Lebrikizumab,，用于治療斑塊狀銀屑病的同時抑制IL-17A和IL-17F的人源化抗體Bimekizumab,，以及2024年新晉“自免藥王”Dupilumab（靶向IL-4Rα）,，適應癥有特應性皮炎,、慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性阻塞性肺病等多種自免疾病,。

盡管Th2通路相關(guān)靶點的生物制劑已獲得很好的療效,，但仍存在持續(xù)效果短、副作用等問題,。研發(fā)人員期待開發(fā)同時作用兩個或多個靶點的產(chǎn)品,，達到更好治療效果和安全性。

目前,，白介素自免雙抗熱門靶點主要有“IL-4Rα+?”和“TSLP+?”,。

IL-4Rα是兩個關(guān)鍵細胞因子IL-4和IL-13受體的共同亞基，抑制其活性能同時阻斷兩條重要的通路,，并抑制下游參與炎癥反應的粒細胞,、肥大細胞的活性，可用于Th2通路誘導的自免疾病治療,。智慧芽統(tǒng)計到12款IL-4Rα雙抗在研產(chǎn)品,，靶點“搭子”有：IL-5、IL-31,、IL-22,、IL-25,、IL-33、TSLP等,。

TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素）屬于上皮源性細胞因子,，主要有呼吸道、皮膚和腸道等部位的上皮細胞產(chǎn)生,，在多種炎癥性疾病中發(fā)揮作用,。TSLP雙抗適應癥可包括呼吸類疾病，還可橫跨2型炎癥/非2型炎癥,。TSLP雙抗在研產(chǎn)品同樣有12款,，“搭子”有：IL-13、IL-11,、IL-4Rα等,。

值得一提的是輝瑞已經(jīng)布局多特異性抗體，分別是同時靶向IL-4,、IL-13和IL-33的PF-07264660,，以及靶向IL-4、IL-13和TSLP的PF-07275315,。兩款三特異性抗體均針對特應性皮炎,，已進展到臨床Ⅱ期。

CD3雙抗無疑是自免領域各大制藥巨-頭必爭的“橋頭堡”,。

自免疾病的核心病理機制之一為異?；罨腂細胞介導的免疫反應，因此TCE療法深度耗竭B細胞,，有望為多種自免疾病帶來新的治療策略,。研發(fā)管線主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等,。

部分CD3雙抗在自免疾病的研究進展（數(shù)據(jù)源自智慧芽,，圖片由義翹神州制作）

03展望未來

雙抗自免領域有62個靶點組合,，其中超過60%的處于臨床前階段，說明該領域正在快速發(fā)展,?？偟膩碚f，自身免疫領域發(fā)展迅速,，新靶點不斷涌現(xiàn),，制藥巨-頭正通過布局雙抗產(chǎn)品線以實現(xiàn)產(chǎn)品組合的拓展和療法迭代。尤其是針對已驗證的CD3、TSLP,、白介素等靶點的雙抗產(chǎn)品,，已成為眾多MNC新藥研發(fā)的核心焦點。

義翹神州自免疾病研究解決方案

義翹神州提供全面的自身免疫性疾病研究解決方案,，涵蓋近50種自免疾病,。我們的產(chǎn)品包括自免疾病的靶點試劑，如靶點蛋白,、細胞因子和激酶,，同時還提供用于生物標志物研究的試劑。通過為生物標志物分析和藥物研發(fā)提供高質(zhì)量的工具,，義翹神州在推動自身免疫性疾病的早期檢測和靶向治療開發(fā)中發(fā)揮著重要作用,。

免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進展,。本文僅作信息交流用,，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入,，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改文中的描述,，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦,，如需獲得治療方案指導,，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻】

1. Chasov, V. et al. Immunotherapy Strategy for Systemic Autoimmune Diseases: Betting on CAR-T Cells and Antibodies. Antibodies 2024. doi.org/10.3390/antib13010010

2. Scott M. Wemlinger and John C. Cambier. Therapeutic tactics for targeting B lymphocytes in autoimmunity and cancer. Eur. J. Immunol. 2024. DOI: 10.1002/eji.202249947

3. Hongpeng Huang, Xuetao Wei. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases. orcid.org/0009-0005-2351-7138