最近的研究表明,，除葡萄糖和谷氨酰胺外,，用于產(chǎn)生能量和/或細(xì)胞構(gòu)建模塊的其他營養(yǎng)物質(zhì)也在許多癌細(xì)胞的重新編程代謝狀態(tài)中發(fā)揮潛在作用,。其中之一便是支鏈氨基酸,，支鏈氨基酸在癌癥進(jìn)展中扮演關(guān)鍵角色；然而,，相關(guān)的機制細(xì)節(jié)仍不清楚且存在爭議,。因此，在腫瘤發(fā)展過程中,，明確支鏈氨基酸（BCAA）分解代謝的特定背景和詳細(xì)功能機制至關(guān)重要,。

支鏈氨基酸約占肌肉蛋白中必須氨基酸的 35% 和食物供應(yīng)中必須氨基酸的近 50%。支鏈氨基酸的分解代謝途徑有幾個共同特征,。每個過程的初始步驟都是轉(zhuǎn)氨作用,，這是一種由支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶 1 (BCAT1) 或 BCAT2 催化的可逆反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的支鏈酮酸 (BCKA),。BCKA包括 α-酮異己酸 (KIC),、α-酮異戊酸 (KIV) 和 α-酮-β-甲基戊酸 (KMV),，然后在支鏈酮酸脫氫酶 (BCKDH) 復(fù)合物的催化下進(jìn)行不可逆的氧化脫羧，其產(chǎn)物是 少一個碳的?；o酶 A (CoA) 衍生物,。此后，途徑類似于脂肪酸氧化,，并產(chǎn)生可以進(jìn)入三羧酸循環(huán)的最終產(chǎn)物,。異亮氨酸代謝的終產(chǎn)物是丙酰輔酶A和乙酰輔酶A；亮氨酸產(chǎn)生乙酰輔酶A,，纈氨酸產(chǎn)生丙酰輔酶A,。雖然在生理條件下途徑信息已經(jīng)確立，但在癌細(xì)胞中的BCAA代謝變化及分子基礎(chǔ)尚未明確,，值得進(jìn)一步研究,。

谷氨酰胺為氨基酸、蛋白質(zhì)和核酸的合成提供了氮源,，也是三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物的碳源,，被認(rèn)為對于腫瘤的存活至關(guān)重要。作為細(xì)胞中僅次于谷氨酰胺的第二豐富氮源,，BCAA很可能成為能量產(chǎn)生和大分子新生的前體物質(zhì),。

2022年11月22日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳教授課題組在國際學(xué)術(shù)期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“Branched-chain amino acid catabolism breaks glutamine addiction to sustain hepatocellular carcinoma progression”的學(xué)術(shù)文章,。

在這項研究中,，研究人員探討了谷氨酰胺缺乏條件下支鏈氨基酸分解代謝的作用。研究發(fā)現(xiàn)在缺乏谷氨酰胺的情況下,，肝癌細(xì)胞中激活了BCAA的分解代謝,。增強的BCAA分解代謝導(dǎo)致BCAA來源的碳和氮流向核苷酸合成，刺激細(xì)胞周期進(jìn)程并促進(jìn)細(xì)胞存活,。從機制上看,，在缺乏谷氨酰胺的條件下，O-GlcNAcylation 增加并穩(wěn)定了增加并穩(wěn)定了PPM1K蛋白,，從而導(dǎo)致BCKDHA的去磷酸化,，進(jìn)一步促使BCAA的分解代謝增強。BCKDHA的去磷酸化和PPM1K的高表達(dá)促進(jìn)了體外和體內(nèi)的腫瘤發(fā)生,，并與肝細(xì)胞癌臨床患者的不良預(yù)后密切相關(guān),。抑制BCAA和谷氨酰胺代謝還可以進(jìn)一步抑制肝細(xì)胞癌的體內(nèi)生長。該研究確定了在谷氨酰胺缺乏條件下 BCAA 分解代謝的激活作為肝癌的標(biāo)志,，并表明去磷酸化的 BCKDHA 和高 PPM1K 表達(dá)是未來藥物開發(fā)的潛在治療靶點,。

為了研究在谷氨酰胺缺乏條件下是否進(jìn)行BCAA分解代謝，研究人員進(jìn)行了雙同位素標(biāo)記實驗,。在誘導(dǎo)葡萄糖或谷氨酰胺饑餓之前,，使用[U-13C, 15N]標(biāo)記的L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸（購自CIL劍橋同位素）代替了培養(yǎng)基中未標(biāo)記的BCAA,。在BCAA分解代謝過程中,，氮示蹤物被納入下游代謝產(chǎn)物，如非必需氨基酸和核苷酸,，而碳示蹤物則應(yīng)該出現(xiàn)在輔酶A衍生物和TCA中間產(chǎn)物中,。高分辨率質(zhì)譜（HRMS）結(jié)果顯示，與正常條件和葡萄糖饑餓相比,，谷氨酰胺饑餓觸發(fā)了BCAA分解代謝,，導(dǎo)致15N和13C標(biāo)記的代謝產(chǎn)物顯著增加。雖然兩者都是營養(yǎng)缺乏條件,，但葡萄糖饑餓對BCAA分解代謝的影響較小,，表明在不同的營養(yǎng)條件下，BCAA分解代謝可能依賴于不同的調(diào)控機制,。