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《Nature》:小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞和阿爾茨海默病受TIM-3調(diào)節(jié)

來源:靶點(diǎn)科技(北京)有限公司   2025年05月20日 10:28  

2025年4月9日,,美國布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院Vijay K. Kuchroo、Oleg Butovsky研究團(tuán)隊(duì),,在國際期刊Nature(IF:69.504)發(fā)表了題為“Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease”的研究性論文,。該研究表明TIM-3會(huì)助力小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)與功能平衡,然而TIM-3也會(huì)阻止細(xì)胞清除毒性β-淀粉樣蛋白(Aβ)的能力。因此對(duì)小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞來說,,TIM-3更像一把“兩面劍”,。研究在阿爾茨海默病(AD)小鼠中靶向敲除TIM-3編碼基因Havcr2后,,成功改善了小鼠的認(rèn)知功能障礙,,這也為全新的AD療法研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。

《Nature》:小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞和阿爾茨海默病受TIM-3調(diào)節(jié)



TIM-3全稱為T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,,于2002年First被發(fā)現(xiàn),,由Havcr2編碼。這項(xiàng)新研究調(diào)查了TIM-3在小膠質(zhì)細(xì)胞中的功能(TIM-3只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)),。研究證實(shí),,TGFβ 信號(hào)是小膠質(zhì)細(xì)胞中TIM-3 表達(dá)的關(guān)鍵誘導(dǎo)因素。TIM-3 通過其羧基末端與SMAD2 和 TGFBR2 相互作用,。這種相互作用促進(jìn)了TGFBR 介導(dǎo)的 SMAD2 磷酸化,,從而增強(qiáng)了 TGFβ 信號(hào),并維持了小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài),。這一發(fā)現(xiàn)揭示了 TGFβ 信號(hào)與小膠質(zhì)細(xì)胞中 TIM-3 之間一種此前未被認(rèn)識(shí)的調(diào)節(jié)回路,。

《Nature》:小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞和阿爾茨海默病受TIM-3調(diào)節(jié)

敲除Havcr2的小膠質(zhì)細(xì)胞具有增強(qiáng)的吞噬能力,且基因表達(dá)特征與吞噬性小膠質(zhì)細(xì)胞(phagocytosing microglia)一致,。


在小膠質(zhì)細(xì)胞中對(duì) Havcr2 進(jìn)行基因敲除會(huì)顯著改變小膠質(zhì)細(xì)胞的功能,。這些 Havcr2 基因敲除的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出吞噬活性增強(qiáng),吞噬作用是清除大腦中細(xì)胞碎片和病原體的關(guān)鍵過程,。同時(shí),,它們呈現(xiàn)出神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細(xì)胞表型(MGnD,也稱為疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞,,DAM)的基因表達(dá)譜,。這表明 TIM-3 在防止小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴±頎顟B(tài)中起著至關(guān)重要的作用。

在阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型(5×FAD 小鼠)中,,對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行 Havcr2 靶向敲除產(chǎn)生了有前景的結(jié)果,。它減輕了認(rèn)知障礙(阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志性癥狀),并減少了淀粉樣蛋白 -β 病理變化,。淀粉樣蛋白 -β 斑塊是阿爾茨海默病的主要病理特征,,其積累與神經(jīng)退行性變密切相關(guān)。淀粉樣蛋白 -β 病理變化的減少表明,,靶向小膠質(zhì)細(xì)胞中的 TIM-3 可能是治療阿爾茨海默病的一種潛在策略,。

單核 RNA 測序和單細(xì)胞 RNA 測序進(jìn)一步揭示了 Havcr2 基因敲除的小膠質(zhì)細(xì)胞中的分子變化。在 Havcr2 基因敲除的 5×FAD 小鼠中,,鑒定出了一個(gè) MGnD 小膠質(zhì)細(xì)胞亞群,。這些小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出促吞噬和抗炎基因的表達(dá)增加,,而促炎基因的表達(dá)減少。這種的基因表達(dá)模式可能有助于解釋在這些小鼠中觀察到的認(rèn)知功能改善和淀粉樣蛋白 -β 病理變化減少的現(xiàn)象,。

總之,,這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了 TIM-3 是通過與 TGFβ 信號(hào)通路相互作用來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)。靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的 TIM-3在治療阿爾茨海默病方面具有巨大的潛力,。通過調(diào)節(jié) TIM-3,,有可能恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能,減少淀粉樣蛋白 -β 斑塊的積累,,并最終減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展,。這項(xiàng)研究為免疫檢查點(diǎn)分子在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用提供了有價(jià)值的見解,并為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的新療法指明了新方向,。


荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體Clodronate Liposomes,,氯膦酸鹽脂質(zhì)體,廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除,。清除腦部巨噬細(xì)胞,,比如小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞,通過腦立體定位注射,,可以訂購規(guī)格2mL的套裝,,貨號(hào)是CP-002-002。系列清除產(chǎn)品頻頻登刊Cell,,Nature和Science,。如需訂購,可以隨時(shí)聯(lián)系,。技術(shù)支持可以聯(lián)系大中華代理商靶點(diǎn)科技(Target Technology),,專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)給您單核巨噬細(xì)胞清除提供整套解決方案。


原始文獻(xiàn)

Kimura, K., Subramanian, A., Yin, Z. et al. Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease. Nature 641, 718–731 (2025).doi.org/10.1038/s41586-025-08852-z

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