簡(jiǎn) 介
腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)是一種由157個(gè)氨基酸組成的同源三聚體蛋白,,主要由活化的巨噬細(xì)胞,、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生,。具有殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞,、抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化等生物學(xué)活性,。也是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子,,參與一些炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。TNF-α的生物學(xué)活性占TNF總活性的70%~95%,,目前常說(shuō)的TNF多指TNF-α,。
2 分類及其調(diào)節(jié)機(jī)制
TNF-α通過(guò)與兩種不同的受體結(jié)合來(lái)啟動(dòng)信號(hào),從而引起各種細(xì)胞反應(yīng),,包括細(xì)胞存活,、分化和增殖。
TNF-α以可溶性和跨膜兩種形式存在,??缒NF-α(tmTNF-α)是最初合成的前體形式,需要由TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TACE)加工后以可溶性TNF-α(sTNF-α)的形式釋放,。隨后,,通過(guò)1型受體(TNFR1)和2型受體(TNFR2)促進(jìn)各種生物活性。tmTNF-α也作用于TNFR1和TNFR2,,但其生物活性主要通過(guò)TNFR2介導(dǎo),。在功能上,TNFR2主要與穩(wěn)態(tài)生物活性相關(guān),,包括組織再生,、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活。TNFR1對(duì)于誘導(dǎo)細(xì)胞毒性和促炎性TNF-α反應(yīng)至關(guān)重要,。
TNFR1的激活可觸發(fā)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體的形成,,稱為復(fù)合體I、IIa,、IIb和IIc,,產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。
復(fù)合物I激活核因子κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),,從而導(dǎo)致炎癥,、組織變性、宿主防御、細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活,。
復(fù)合物IIa和IIb激活蛋白酶caspase-8并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,。
復(fù)合物IIc可通過(guò)激活MLKL誘導(dǎo)壞死性凋亡和炎癥。
3 臨床應(yīng)用
TNF-α對(duì)正常免疫反應(yīng)至關(guān)重要,,異常分泌TNF-α激活滑膜成纖維細(xì)胞,、角質(zhì)形成細(xì)胞、破骨細(xì)胞,,誘發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、炎癥性腸病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和非感染性葡萄膜炎,。
01
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病,,主要影響關(guān)節(jié),通常會(huì)導(dǎo)致發(fā)紅,、腫脹和關(guān)節(jié)痛,。在嚴(yán)重的情況下會(huì)限制關(guān)節(jié)活動(dòng)度。TNF-α被認(rèn)為是參與RA發(fā)病機(jī)制的主要炎性細(xì)胞因子,,在該疾病患者中以高頻率存在,。
02
銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)是一種不同于RA的長(zhǎng)期自身免疫性關(guān)節(jié)病。它通常發(fā)生在皮膚銀屑病患者中,,典型特征是手指和腳趾腫脹,,導(dǎo)致香腸狀外觀。TNF-α通過(guò)NF-κB 信號(hào)通路誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和抗凋亡,,最終通過(guò)增強(qiáng)銀屑病中炎癥細(xì)胞的募集導(dǎo)致微膿腫的形成,。
03
炎癥性腸病(IBD)是一組局限于胃腸道的自身免疫性疾病,。腸道中積累的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,、IL-1和IL-6,誘導(dǎo)腸道基質(zhì)降解,、上皮損傷,、內(nèi)皮活化和血管破壞。
04
銀屑?。≒S)是一種慢性炎癥性疾病,,具有很強(qiáng)的遺傳性和自身免疫性,其特征是異常皮膚的特定區(qū)域,。PS的病變反映了皮膚免疫反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的表皮增生,、血管生成和白細(xì)胞炎性浸潤(rùn)到真皮中。應(yīng)激的角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)量分泌TNF-α,、IFN-γ和IL-17,,導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增生和表皮變化,,如棘皮增生、角化不全和顆粒減退,。
05
非感染性葡萄膜炎(NIU)又稱自身免疫性葡萄膜炎,,是一種發(fā)生在眼內(nèi)的自身免疫性疾病,主要針對(duì)神經(jīng)視網(wǎng)膜,。NIU的起始是巨噬細(xì)胞以及其他各種細(xì)胞因子(如IL-6,、IL-10、IL-12和IL-23)過(guò)量產(chǎn)生TNF-α,。
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參考文獻(xiàn):
[1]The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics.Int.J.Mol.Sci.2021,22,2719.
[2]TNF-α: The shape of small molecules to come? Drug Discovery Today.2022,27,3-7
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