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1,、簡介
干擾素（IFN）多效性細胞因子家族,，根據(jù)受體特異性可分為三型：I型（含IFN-α/β等13個亞型,，通過IFNAR1/IFNAR2受體傳遞信號）,、II型（僅包含IFN-γ,，特異性結(jié)合IFNGR1/IFNGR2受體）及III型（IFN-λ,，依賴IL-10R2/IFNLR1受體發(fā)揮作用）[1-2]。IFN-γ是Ⅱ型干擾素的成員,，其基因定位于人類染色體12q15區(qū)域,，包含4個外顯子，其編碼基因在脊椎動物中呈現(xiàn)高度保守性（人鼠氨基酸序列同源性約70%）,。編碼的成熟蛋白由143個氨基酸通過鏈間二硫鍵形成功能性同源二聚體,，其受體結(jié)合域中保守的α螺旋結(jié)構(gòu)對生物活性至關(guān)重要[3]。
IFN-γ主要由T淋巴細胞,、自然殺傷細胞（NK）和抗原提呈細胞（APCs,，包括單核細胞,、巨噬細胞和樹突狀細胞）分泌[4-6]。其表達受先天免疫信號的嚴格調(diào)控,，APCs通過分泌IL-12/IL-18激活STAT4/NF-κB通路,，一方面趨化NK細胞向炎癥部位遷移，另一方面直接誘導IFN-γ基因轉(zhuǎn)錄,，形成連接病原識別與適應性免疫啟動的關(guān)鍵調(diào)控軸[7-9],。
作為免疫微環(huán)境的核心調(diào)控者，IFN-γ在感染部位呈現(xiàn)爆發(fā)式表達特征,，其通過激活巨噬細胞殺菌功能,、上調(diào)MHC分子表達及驅(qū)動Th1分化等機制增強宿主防御[10]。同時,，該因子在腫瘤免疫中發(fā)揮雙重作用：既可誘導腫瘤細胞免疫原性死亡,，又能促進免疫檢查點分子（如PD-L1）表達形成負反饋調(diào)控[11]。這種功能復雜性與其特殊的信號級聯(lián)機制直接相關(guān),，IFN-γ通過結(jié)合異源二聚體受體（IFNGR1/IFNGR2）,，觸發(fā)JAK1/JAK2-STAT1磷酸化級聯(lián)反應，磷酸化STAT1入核后協(xié)同IRF家族蛋白,，通過結(jié)合干擾素刺激反應元件（ISRE）啟動數(shù)百種干擾素刺激基因（ISGs）轉(zhuǎn)錄,，形成級聯(lián)放大效應。
2,、功能或作用機制
1）受體激活與激酶級聯(lián)
IFN-γ以同源二聚體形式結(jié)合異源二聚體受體IFNGR,，誘導受體構(gòu)象變化。此過程激活受體偶聯(lián)的JAK1（結(jié)合IFNGR2）和JAK2（結(jié)合IFNGR1）酪氨酸激酶,，觸發(fā)二者相互磷酸化,。活化的JAK1進一步磷酸化IFNGR1鏈第440位酪氨酸殘基（Y440）,，形成兩個相鄰的STAT1蛋白SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點[12-14],。
2）STAT1磷酸化與復合物組裝
募集至受體的STAT1分子在其C端Y701位點被JAK激酶磷酸化，激活誘導STAT1同源二聚化并從受體解離,，同源二聚體進一步激活激活I(lǐng)RF-1（Interferon Regulatory Factor-1,，干擾素調(diào)節(jié)因子-1）及IFN-γ激活序列（GAS），以啟動后續(xù)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控,，而少部分受體解離的STAT1會與STAT2及IRF-9形成異源復合物[15-17],。其中，STAT1:STAT1:IRF-9復合物調(diào)控經(jīng)典GAS（IFN-γ-激活序列）響應基因,；STAT1:STAT2:IRF-9（ISGF3復合物）：靶向ISRE（干擾素刺激反應元件）
3）核轉(zhuǎn)位與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控
磷酸化Stat1同源二聚體與ISGF3復合物轉(zhuǎn)位入核,，分別結(jié)合靶基因啟動子區(qū)的GAS和ISRE元件[18]。IRF-1作為次級轉(zhuǎn)錄因子,，進一步擴大調(diào)控網(wǎng)絡(luò),。此過程激活包括ICAM-1（細胞間黏附分子）,、iNOS（誘導型一氧化氮合酶）及IRF家族成員在內(nèi)的多種干擾素調(diào)控基因，形成多層級轉(zhuǎn)錄放大效應,。
3、臨床應用
1）抗感染
IFN-γ作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子,，在抗感染過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。它通過激活巨噬細胞，增強其吞噬和殺傷能力,，促進抗原提呈,，從而提高機體對病原體的清除效率[20]。此外,，IFN-γ還能誘導產(chǎn)生抗菌肽和其他具有直接殺菌作用的分子,，進一步加強宿主防御功能。
2）抗腫瘤
IFN-γ在腫瘤免疫監(jiān)視中占據(jù)核心地位,，能夠直接抑制腫瘤細胞增殖,，并通過多種途徑增強機體的抗腫瘤免疫反應。IFN-γ可以上調(diào)MHC I類分子表達,，使腫瘤細胞更容易被識別,；刺激NK細胞、T細胞等效應細胞的活性,；誘導免疫檢查點分子如PD-L1的表達,，進而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫平衡[11,21-22]。
3）自身免疫性疾病
過度活躍的IFN-γ信號可能導致自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展,，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,、多發(fā)性硬化癥（MS）等[23-24]。針對IFN-γ信號通路的關(guān)鍵節(jié)點進行干預,，如使用單克隆抗體阻斷IFN-γ與其受體結(jié)合,，或設(shè)計小分子化合物抑制下游信號傳導，可有效控制病情進展,，減少并發(fā)癥,。
4）移植排斥反應
術(shù)后，供體與受體之間的HLA（Human Leukocyte Antigen,，人類白細胞抗原）差異是引發(fā)急性排斥反應的主要原因,。IFN-γ在此過程中扮演重要角色，它能增強移植物特異性T細胞的活化,，加劇局部炎癥反應,，最終導致移植物功能喪失。IFN-γ抑制藥物可下調(diào)移植排斥介導的免疫應答,。此外,，IL-10等具有抗炎效果的細胞因子,，可以作為潛在的治療策略，減輕IFN-γ帶來的不利影響[25],。
5）神經(jīng)退行性疾病
IFN-γ在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）中顯示出復雜的雙重作用,。一方面，適度的IFN-γ水平有助于清除β-淀粉樣蛋白沉積物,，減緩疾病進程,；另一方面，過量的IFN-γ可能會加重神經(jīng)炎癥,，損害神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能[26],。針對IFN-γ在神經(jīng)退行性疾病中的復雜角色，未來的研究需要更加細致地解析其調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，以期找到既能利用其有益效應又能避免不良后果的治療方案,。
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