研究者開發(fā)了一種“新型靶向脂質(zhì)納米顆粒（LNP）系統(tǒng)”——AKPC-LNP,，通過修飾CD44特異性肽（A6肽）實現(xiàn)精準腫瘤遞送,，并共遞送靶向YAP/TAZ的siRNA,，顯著提升乳腺癌治療的“基因沉默效率”和"抗腫瘤效果"。

1. 靶向遞送系統(tǒng)的設(shè)計

• CD44靶向修飾：將A6肽（KPSSPPEE）通過PEG-膽固醇偶聯(lián)至LNP表面（AKPC-LNP），顯著增強對CD44高表達乳腺癌細胞（如HCC38,、MDA-MB-231）的靶向性。

• LNP組成優(yōu)化：基于可電離脂質(zhì)DLin-MC3-DMA（MC3）構(gòu)建LNP,，輔以膽固醇、DSPC和PEG脂質(zhì),，保持納米顆粒穩(wěn)定性與低毒性,，同時通過pH響應(yīng)機制實現(xiàn)siRNA的高效包載與內(nèi)體逃逸。

2. 體外與體內(nèi)抗腫瘤效果評估

• 細胞攝取：AKPC-LNP在CD44+細胞中的攝取效率比未修飾LNP（MC3-LNP）高2-3倍，且依賴CD44表達,。

• 基因沉默：共遞送YAP/TAZ siRNA后，AKPC-LNP顯著抑制致癌基因表達（YAP/TAZ下調(diào)70-80%）,，并誘導(dǎo)細胞凋亡（HCC38凋亡率40%，對照組僅9.5%）,。

• 3D腫瘤球體：在模擬實體瘤的3D模型中，AKPC-LNP使球體體積減少70%,，遠超未修飾LNP的40%抑制效果,。
  體內(nèi)實驗：

• 斑馬魚異種移植模型：AKPC-LNP全身給藥后,，在腫瘤部位富集并顯著抑制乳腺癌生長（腫瘤負荷減少約100*%），且未出現(xiàn)顯著毒性,。

• 前列腺癌PDX模型：AKPC-LNP同樣有效抑制前列腺癌類器官和患者來源異種移植瘤的生長,，驗證其廣泛適用性,。

3. 機制與優(yōu)勢

• 靶向機制：A6肽通過高親和力結(jié)合CD44受體,，減少納米顆粒與腫瘤細胞的物理距離,，促進內(nèi)吞作用，提升遞送效率,。

• 協(xié)同治療：YAP/TAZ siRNA通過沉默Hippo通路關(guān)鍵調(diào)控因子，抑制腫瘤增殖,、轉(zhuǎn)移和化療耐藥，與CD44靶向形成雙重抗腫瘤效應(yīng),。

4.一句話總結(jié)

如果把siRNA藥物比作一份珍貴的情報,，DLin-MC3-DMA（MC3）就是那個身懷*技的"特工007"！它不僅能把情報精準送達細胞總部,，還能玩轉(zhuǎn)"酸性密室逃脫"~~

?? 絕招1：酸爽變形術(shù)

平時假裝人畜無害（中性狀態(tài)）,，一遇到細胞內(nèi)的酸性環(huán)境立刻"黑化"帶電,！瞬間化身破壁小能手，帶著siRNA沖破內(nèi)體的"牢籠",，上演一場科學(xué)版的《肖申克的救贖》。

?? 隱藏成就：開掛的簡歷

作為*球*個siRNA藥物Onpattro的"核心發(fā)動機"，MC3早就是醫(yī)藥界的網(wǎng)紅成分?，F(xiàn)在它帶著這份金光閃閃的履歷加入AKPC-LNP戰(zhàn)隊,，簡直像*者帶青銅——臨床試驗,？那還不是輕車熟路！

言歸正傳，讓我們一起看看DLin-MC3-DMA（orb507413,，Biorbyt）的廬山真面目,！

化學(xué)結(jié)構(gòu)：