嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著成功,，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病中展現(xiàn)了巨大潛力,。然而,，傳統(tǒng)的 CAR-T 細胞制備方法依賴于體外病毒感染,，生產(chǎn)流程復雜,，價格昂貴,，并且存在細胞因子釋放綜合征（CRS）以及致瘤性等潛在風險,。近年來，mRNA 技術的成熟和廣泛應用,，帶來了一種更安全,、更快捷的 CAR-T 細胞構建方案——將 mRNA 注射到體內(nèi)，直接在體內(nèi)原位生成 CAR-T 細胞,。然而,，當前基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的 mRNA 遞送方法面臨著 T 細胞攝取差和內(nèi)體逃逸效率低的挑戰(zhàn)。因此,，迫切需要開發(fā)一種能夠在體內(nèi)特異性且高效地將 mRNA 遞送至 T 細胞的新型遞送載體,。

2025 年 3 月 10 日，華南理工大學王均教授,、許從飛副教授等人在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Leveraging T cell-specific fusogenicity of HIV for in vivo mRNA delivery to produce human CAR-T cells 的研究論文,。該研究利用 HIV 病毒的 T 細胞特異性融合，開發(fā)了一種 T 細胞特異性融合病毒樣顆粒（T-FVLP）,，能夠模擬 HIV 病毒,，高效地將 CAR mRNA 遞送到 T 細胞中，從而在體內(nèi)產(chǎn)生人類 CAR-T 細胞,。小鼠模型實驗顯示,，T-FVLPmCAR 能夠在體內(nèi)生成足夠的 CAR-T 細胞并有效治療淋巴瘤，且不會引發(fā)細胞因子釋放綜合征及神經(jīng)毒性等副作用,，從而為傳統(tǒng)的 CAR-T 生產(chǎn)提供了一種可擴展的,、更安全的替代方案。

人類免疫缺陷病毒（HIV）是導致人類艾滋病的病毒,，是一種由包膜,、衣殼和 RNA 組成的 RNA 病毒，能夠感染人類 CD4⁺ T 細胞,。HIV 病毒上的包膜糖蛋白 gp160 能夠識別 T 細胞上的 CD4 分子,，從而促進病毒包膜與 T 細胞膜的融合。這一過程使得由衣殼蛋白 gag 裝載的基因組 RNA 能夠直接遞送至 T 細胞的細胞質(zhì)中,，從而繞過了內(nèi)吞作用途徑,。此外，還有研究證實,，一種突變的 gp160 能夠靶向 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 細胞,，這擴大了對不同 T 細胞亞群的靶向潛力。因此,，HIV 是一種天然的 RNA 藥物載體,，具有自己的遞送方式，通過細胞靶向膜融合機制,，能夠特異且高效地將 RNA 遞送至 T 細胞中,。在這項新研究中,，研究團隊利用 HIV 病毒的膜融合機制，設計了一種 T 細胞特異性融合病毒樣顆粒（T-FVLP）,，能夠模擬 HIV 病毒,，高效地將 CAR mRNA 遞送到 T 細胞中（T-FVLP_mCAR）,，從而在體內(nèi)產(chǎn)生人類 CAR-T 細胞,。T-FVLP 呈球型囊泡狀結構，直徑為 97.2 納米,，生產(chǎn)效率為 1 × 10⁷ 個 293T^B2M?/?細胞產(chǎn)生 1.5 × 10⁹ 個 T-FVLP 顆粒,。

T-FVLP_mCAR 在其表面展示一種突變型包膜糖蛋白 gp160，并通過衣殼蛋白 Peg10 裝載 CAR mRNA,。突變型 gp160 能夠特異性識別人類 T 細胞,，并啟動 T-FVLP_mCAR 與 T 細胞膜的融合，從而將 CAR mRNA 直接遞送至 T 細胞的細胞質(zhì)中,，以生成人類 CAR-T 細胞,。

每只小鼠通過系統(tǒng)注射T-FVLP_mCAR，只需低于 1 微克的 anti-CD19 CAR mRNA,，即可在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生足夠的 CAR-T 細胞來治療 B 細胞淋巴瘤,，且不會引發(fā)細胞因子釋放綜合征及神經(jīng)毒性等副作用。

總的來說,，該研究開發(fā)了一種 T-FVLP_mCAR,，它模擬了 HIV 的活性識別和膜融合機制，能夠高效且特異性地將 CAR mRNA 遞送至人類 T 細胞,。這種策略能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)瞬時人類 CAR-T 細胞的生成,，從而提高 CAR-T 細胞療法的效率和安全性。

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