前言

2025年版《中國藥典》的實施標志著我國制藥用水質量管理體系的重大革新,，在純化水、注射用水的制備技術,、檢測標準及微生物控制策略上實現(xiàn)了與國際規(guī)范的深度接軌,。本文結合新版藥典要求，從技術迭代,、標準升級,、檢測革新與合規(guī)實踐四個維度展開，為制藥企業(yè)提供系統(tǒng)化的實施路徑與風險控制方案。

關鍵詞：中國藥典,、制藥用水,、純化水（PW）、注射水（WFI）,、快檢方法,、微生物、微生物限度,、微生物檢測,、內毒素檢測、內毒素限度,、水系統(tǒng)消毒,、水系統(tǒng)消毒驗證、水系統(tǒng)檢驗方法,、殺孢子劑,、潔凈區(qū),、無菌室

一,、2025年中國藥典的核心變革：從標準整合到風險導向

（一） 分類體系重構：明確輔料屬性與應用邊界

1.明確定義：制藥用水是藥物生產中用量大、使用廣的一種輔料（不限定僅為輔料）,用于藥物生產過程和藥物制劑的制備,。

2.藥典定位調整：純化水（CHP四部通則0432）與注射用水（CHP四部通則0431）作為“藥用輔料”獨立成章,，強化其作為藥品生產關鍵原料的質量屬性；滅菌注射用水仍歸屬第二部“制劑通則”,，體現(xiàn)其既是輔料也是終產品的雙重定位,。

3.國際協(xié)調成果：分類框架與ICH Q7《原料藥生產質量管理規(guī)范》對齊，制藥用水體系完善,。

（二）檢測流程優(yōu)化：從全面檢測到風險聚焦

1.純化水檢測豁免機制：

當電導率（25℃,，≤5.1 μS/cm）與TOC（≤0.5 mg/L）在線檢測合格時，可豁免酸堿度（PH5.0-7.0）,、硝酸鹽（≤0.000006%）,、重金屬（≤0.00001%）等傳統(tǒng)離線項目，將檢測周期從48小時縮短至實時監(jiān)控,。

2.技術邏輯：

電導率與TOC是反映水中離子性雜質與有機污染物的核心指標,，二者合格可科學推斷其他常規(guī)指標合規(guī)，避免重復檢測（多數(shù)企業(yè)采取TOC取中段水進行檢測）,。

3.注射用水動態(tài)監(jiān)控強化：

PH檢測豁免（電導率合格時）,，但內毒素檢測頻率從“每周一次”提升至“關鍵工序每日在線監(jiān)測”（企業(yè)內部應采取實時在線檢測，并且留存時間段數(shù)據(jù)）,，微生物限度≤10 CFU/100ML,，內毒素（熱源）限度≤0.25 EU/ML檢測需覆蓋制水系統(tǒng)全流程（原水→儲罐→使用點）。

二. 微生物控制革新：從結果檢測到全生命周期管理

（一）新增《9209指導原則》核心要求：

1.生物膜風險分級：將水系統(tǒng)管道按使用頻率、流速分為高風險區(qū)域（如末端用水點,，TOC取水從末端用水點可取中段水）,、中風險區(qū)域（循環(huán)主管）、低風險區(qū)域（儲罐底部）,，制定差異化消毒策略,；

2.耐藥菌專項檢測：針對洋蔥伯克霍爾德菌群（BCC）、銅綠假單胞菌等“工藝危害菌”,，要求每季度進行一次特異性培養(yǎng)（如TSA培養(yǎng)基+頭孢他啶抗性篩選）,。

(二)儲存與分配系統(tǒng)的工藝流程升級

1.材質選擇與表面處理：

管道優(yōu)先采用316L不銹鋼（國家要求標準內壁電拋光Ra≤0.28 μm），焊接接口需進行內窺鏡檢測（缺陷率≤0.1%,，內部規(guī)程設定為主,，優(yōu)于標準，滿足生產安全為先）,；

非金屬管道（如PVDF）需通過溶出物測試,，確保遷移物質對TOC檢測無干擾。

2.循環(huán)系統(tǒng)更新：

常溫循環(huán)：流速≥1.5 m/s（雷諾數(shù)>10000,，減少流體在管道內壁的滯留和雜志/微生物附著）,，每周運用高效化學藥劑清洗消毒，推薦使用奧克泰士殺孢子劑,。

熱循環(huán)模式：溫度維持75±5℃,，每日進行巴氏滅菌（80℃，1小時）,，微生物負荷控制在50 CFU/ML以下,。

3. 驗證與持續(xù)改進

性能確認（PQ）三階段法：

• 預運行階段：每天3次檢測關鍵指標，確認系統(tǒng)穩(wěn)定性,；

• 連續(xù)運行階段：按使用點風險等級（A類點每日1次,，B類點每周2次）取樣，微生物合格率需達100%,；

• 長期監(jiān)控階段：建立趨勢分析模型,，電導率標準差≤0.1 μS/cm，TOC變異系數(shù)≤5%,。

4.溫度控制：

- 熱循環(huán)模式：主管道溫度維持78-82℃（需要高于內毒素熱破壞閾值70℃）,，回水溫度不低于70℃，流速≥2.0 m/s以抑制生物膜形成,；

- 低溫儲存模式：≤4℃冷藏時需搭配合適的試劑并在使用前進行80℃,、30分鐘巴氏滅菌。

三.生物膜防控與消毒驗證

（一）化學清洗方案：

- 日常消毒：每周進行消毒處理并驗證（例如,，巴氏滅菌溫度80℃,，時間1小時）,，TOC殘留量需<0.2 mg/L；

- 深度清洗：每季度使用合適化學藥劑清洗,，清洗后需檢測殘留（≤0.01 mg/L）推薦使用奧克泰士產品,，高效、便捷,、安全,、無殘留幫助深度清潔，并通過微生物挑戰(zhàn)試驗（要求接種10^6 CFU/㎡,，去除率≥99.9%）,。

（二）傳統(tǒng)方法的瓶頸與改進

1.微生物限度檢測：

- 培養(yǎng)基優(yōu)化：采用R2A瓊脂（含丙酮酸鈉、酵母提取物）替代TSA,，提高低營養(yǎng)菌檢出率

- 培養(yǎng)條件：20-25℃培養(yǎng)5天（原部分企業(yè)采用30-35℃培養(yǎng)3天）,，檢出靈敏度從50 CFU/ML提升至10 CFU/ML。

2.內毒素檢測升級：

- 動態(tài)濁度法替代凝膠法,，檢測限從0.25 EU/Ml降至0.01 EU/Ml,，且可實現(xiàn)批量檢測（多樣本同時進行，可以有效節(jié)省時間,，提高檢測效率）,。

（三）快速檢測技術（RMM）的工程應用

1.ATP生物熒光法：

- 檢測原理：通過熒光素酶催化ATP產生光子，發(fā)光強度與微生物數(shù)量成正相關（線性范圍10^2-10^6 CFU/ML）,；

- 應用場景：每日對高風險點（如灌裝機進水口）進行表面擦拭檢測,，5分鐘內判斷是否需緊急消毒,。

2.流式細胞術（FCM）：

- 技術優(yōu)勢：可區(qū)分活菌/死菌（大部分企業(yè)通過SYTO 9/PI染色）,，檢測限低至5 CFU/Ml，方便迅速,，短時間完成多個細胞計數(shù),。

- 局限性：需預處理樣本（企業(yè)內部通常過濾濃縮100倍），設備成本較高,，適用于生物制藥關鍵工序監(jiān)控,。

3.分子生物學方法：

- qPCR檢測BCC菌群：針對伯克霍爾德菌16S rRNA保守區(qū)設計引物，檢測靈敏度達1 CFU/ML,，特異性≥99%,；

- 微流控芯片：集成核酸提取、擴增,、檢測模塊,，單個樣本檢測時間<2小時，適合多菌種篩查（成本較高）,。

四.全生命周期監(jiān)測體系構建

（一）在線監(jiān)測網絡：

- 關鍵節(jié)點：原水入口（余氯,、濁度）,、RO產水（電導率、TOC）,、儲罐出口（溫度,、壓力）、回水末端（微生物ATP值）,；

- 數(shù)據(jù)閾值：當連續(xù)3個樣本ATP值>100 RLU（相對光單位）時,，自動觸發(fā)消毒程序。

（二）離線檢測策略：

- 日常檢測：每周一次微生物培養(yǎng)（R2A瓊脂,，通常所用時間5天）,，每月一次內毒素檢測（動態(tài)濁度法）；

- 趨勢分析：采用內部SW控制圖監(jiān)控微生物計數(shù),，當連續(xù)5個數(shù)據(jù)點呈上升趨勢時,，啟動系統(tǒng)清潔驗證。

五.奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢：

l 符合2025《中國藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念,，對制藥用水系統(tǒng),、管道、友好,，不影響設備精密準確性,。

l 對內毒素（熱源）檢驗、快檢檢驗,、新增檢驗有著實質性的數(shù)據(jù)可靠保護,。

l 無殘留、無毒衍生物,、對人體健康無害,，不影響設備管道、元件,、滲透膜,、藥品API、包材,、輔料穩(wěn)定性,。

l 良好的材料兼容性，可以長期規(guī)劃使用,。

l 滅菌效率無差異,，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣,，不需要后續(xù)沖洗,。

l 滅菌效期長,，滿足生產批次生產時間，確保流程正常進行,，進一步保證了生產效率,。

針對新規(guī)推進，面對制藥用水系統(tǒng)微生物處理防護,，質量安全掌控問題,，建議采用奧克泰士產品！為生產環(huán)境穩(wěn)定,、工作效率,、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術服務：

（1）根據(jù)客戶需求,，指導和協(xié)助客戶建立和完善制藥用水系統(tǒng)保護體系,、內毒素、殘留溶劑,、微生物檢驗等,，包括采樣計劃、預防性消毒程序等工作,。

（2）指導和協(xié)助客戶對實際生產過程中微生物污染進行分析查,。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題,，提供閉合鏈條式服務,。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生,。

（5）對客戶現(xiàn)用消毒產品/方式的驗證評估提供技術建議,。

（6）根據(jù)客戶需求，對客戶員工進行微生物學和消毒學方面的技術培訓,。