前言

2025《中國藥典》表明注射劑作為直接進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)的高風(fēng)險(xiǎn)制劑,，其質(zhì)量安全始終是醫(yī)藥監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心焦點(diǎn),。2025年版《中國藥典》的正式實(shí)施，標(biāo)志著我國注射劑質(zhì)量控制體系迎來歷史性變革,，尤其是在元素雜質(zhì)管控領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從“經(jīng)驗(yàn)監(jiān)管”到“科學(xué)治理”的跨越式升級,。

本文關(guān)鍵詞：2025《中國藥典》、注射劑,、無菌制劑,、元素雜質(zhì)管控、微生物,、微生物控制,、痕量雜質(zhì)檢驗(yàn)、殺孢子劑,、奧克泰士殺孢子劑,、潔凈區(qū)、無菌室,、潔凈室,、制劑質(zhì)量控制。

一.技術(shù)創(chuàng)新：從“經(jīng)驗(yàn)檢測”到“精準(zhǔn)分析”的范式革命

（一）痕量雜質(zhì)檢測技術(shù)的跨越式突破

1.新版藥典收載報(bào)告基因法（重組細(xì)胞因子法）用于熱原檢測,，相較傳統(tǒng)家兔法,，該技術(shù)將內(nèi)毒素檢測靈敏度提升至0.01EU/ml，且避免了動物實(shí)驗(yàn)的個(gè)體差異,，尤其適用于生物制品（如單克隆抗體注射液）的熱原篩查,。這種基于基因工程的生物檢測技術(shù)，通過構(gòu)建響應(yīng)內(nèi)毒素的重組細(xì)胞系,，實(shí)現(xiàn)了熱原檢測的標(biāo)準(zhǔn)化與高通量，從根本上解決了傳統(tǒng)方法特異性不足,、批間差異大的問題,。

2.在元素雜質(zhì)控制領(lǐng)域，電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）從“可選方法”升級為“主流手段”,，并新增形態(tài)分析要求,。藥典明確區(qū)分砷、鉻等元素的不同化學(xué)形態(tài)（如As3?與As??,、Cr3?與Cr??,，都具有毒性，國家嚴(yán)格要求限制）,，要求采用HPLC-ICP-MS聯(lián)用法進(jìn)行檢測,，以精準(zhǔn)評估毒性差異。例如,，針對注射劑中可能存在的高毒性價(jià)態(tài)元素,，藥典規(guī)定了更嚴(yán)格的限度標(biāo)準(zhǔn),，推動檢測技術(shù)從“總量控制”向“活性形態(tài)精準(zhǔn)打擊”轉(zhuǎn)變，顯著提升雜質(zhì)控制的科學(xué)性,。

（二）微生物控制技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)量化管理

針對注射劑無菌保障的核心痛點(diǎn),，藥典引入基于風(fēng)險(xiǎn)評估的微生物控制體系，要求企業(yè)建立全流程微生物監(jiān)控模型（內(nèi)部要求自主建立,，要求符合藥典準(zhǔn)則）,。在潔凈區(qū)管理中，內(nèi)部潔凈區(qū)的沉降菌檢測頻率從“每周一次”提升至“每批生產(chǎn)后”,，并允許采用微生物快速檢測技術(shù)（如ATP生物熒光法,、流式細(xì)胞術(shù)）作為放行檢測的補(bǔ)充手段，將無菌檢測周期從14天縮短至48小時(shí),。同時(shí),，藥典強(qiáng)化了對生產(chǎn)環(huán)境、原輔料及操作人員的微生物負(fù)荷控制,，要求建立動態(tài)污染溯源模型,，通過實(shí)時(shí)監(jiān)測數(shù)據(jù)優(yōu)化清潔消毒策略，實(shí)現(xiàn)微生物風(fēng)險(xiǎn)的量化管理與預(yù)先性控制,。

二. 藥包材相容性研究的技術(shù)迭代

隨著預(yù)灌封注射器,、多層共擠輸液袋等新型包材的廣泛應(yīng)用，藥典新增《5510預(yù)灌封注射器通則》,，構(gòu)建了覆蓋材料選擇,、生產(chǎn)工藝、遷移風(fēng)險(xiǎn)的全鏈條規(guī)范,。針對包材中可能殘留的金屬催化劑（如硅化劑中的鉑,、硫化劑中的鋅），藥典規(guī)定了元素遷移的定量檢測方法,，并推薦使用激光剝蝕-ICP-MS進(jìn)行包材表面微區(qū)分析,，確保包材與制劑在儲存、運(yùn)輸過程中的相容兼容性,。這一要求推動行業(yè)從“包材合格即放行”轉(zhuǎn)向“遷移風(fēng)險(xiǎn)全周期評估”,，建立了“材料特性-工藝參數(shù)-終端質(zhì)量”的關(guān)聯(lián)控制機(jī)制。

三,、質(zhì)量安全把控：從“末端檢測”到“全鏈管控”的體系重構(gòu)

（一）風(fēng)險(xiǎn)分級管理：建立元素雜質(zhì)“三色預(yù)警”機(jī)制

1.元素雜質(zhì)分為三類實(shí)施差異化控制：

第一類（砷,、鎘、汞,、鉛）作為人體毒素,，無論何種給藥途徑均需嚴(yán)格控制，其每日允許暴露量（PDE）基于毒理學(xué)數(shù)據(jù)設(shè)定嚴(yán)格閾值,；第二類（鈷,、鎳,、釩等）為給藥途徑依賴性毒素，注射劑需重點(diǎn)評估其在生產(chǎn)工藝（如催化劑殘留,、設(shè)備材質(zhì)遷移）中的引入風(fēng)險(xiǎn),；第三類（鋰、銅,、錫等）口服毒性較低,，但注射途徑需控制其對血液相容性的影響（如銅離子可能引發(fā)溶血）。企業(yè)需基于ICH Q3D指導(dǎo)原則建立風(fēng)險(xiǎn)評估模型,，結(jié)合物料來源,、工藝參數(shù)、設(shè)備材質(zhì)等因素,，對元素雜質(zhì)的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化分級,，針對高風(fēng)險(xiǎn)元素制定工藝優(yōu)化與檢測策略，實(shí)現(xiàn)資源的精準(zhǔn)配置,。

2. 生產(chǎn)工藝的“精準(zhǔn)溯源”

針對注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵工序,，藥典新增多項(xiàng)過程控制指標(biāo)，推動質(zhì)量管控從“終端檢驗(yàn)”向“過程控制”轉(zhuǎn)移：

- 配液環(huán)節(jié)：要求對不銹鋼設(shè)備的金屬元素釋放量進(jìn)行周期性評估,，明確鉻,、鎳等元素的遷移限度，倒逼企業(yè)采用耐腐蝕材質(zhì)（如鈦合金,、搪玻璃）或優(yōu)化表面處理工藝,；

- 滅菌環(huán)節(jié)：建立玻璃包材中硼、鈉等元素的遷移模型,，根據(jù)滅菌溫度,、時(shí)間等參數(shù)設(shè)定動態(tài)限度標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)需通過熱力學(xué)模擬與加速老化試驗(yàn),，確定良好滅菌工藝參數(shù),；

- 過濾環(huán)節(jié)：強(qiáng)化除菌濾芯的完整性檢測與在線粒子監(jiān)測，要求對≥10μm的可見異物進(jìn)行實(shí)時(shí)捕獲與趨勢分析,，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評估過濾系統(tǒng)的穩(wěn)定性。

3. 輔料與原料的“雙向追溯”

藥典強(qiáng)調(diào)藥用輔料的關(guān)聯(lián)審評,，要求注射用輔料提供元素雜質(zhì),、微生物負(fù)荷等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測報(bào)告，且其雜質(zhì)水平不得超過制劑允許暴露量的30%（企業(yè)內(nèi)部多為27%浮動）,。在原料管控中,，建立“從合成起始物料到終產(chǎn)品”的全鏈條追溯機(jī)制，對金屬催化劑,、溶劑等可能引入雜質(zhì)的物料實(shí)施定點(diǎn)審計(jì),，要求供應(yīng)商提供工藝流程圖,、雜質(zhì)譜分析及清除率驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這種“原料-輔料-制劑”的雙向追溯體系,，將雜質(zhì)控制節(jié)點(diǎn)前移至供應(yīng)鏈源頭,，形成“風(fēng)險(xiǎn)可識別、來源可追溯,、責(zé)任可界定”的質(zhì)量管控閉環(huán),。

四.注射劑應(yīng)用差異

盡管藥典與ICH Q3D實(shí)現(xiàn)了90%以上的技術(shù)協(xié)調(diào)，但在具體實(shí)施中仍存在差異：例如歐盟藥典對注射劑中鋁的PDE值為0.5mg/天,，而我國暫定為1mg/天,，某企業(yè)出口歐盟的腸外營養(yǎng)制劑因鋁含量超標(biāo)被拒，倒逼其提前執(zhí)行更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),。這種“雙重標(biāo)準(zhǔn)”迫使頭部企業(yè)建立“國際+國內(nèi)”雙質(zhì)量體系,，增加了管理復(fù)雜度，如何維護(hù)PDE不超標(biāo)成為了多數(shù)企業(yè)的難題,。

  我們推薦使用奧克泰士殺孢子劑,，利用產(chǎn)品的高效滅菌，協(xié)同技術(shù)控制PDE,，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量體系的標(biāo)準(zhǔn),，幫助企業(yè)打破面臨的制度推進(jìn)，質(zhì)量安全品控的雙重壓力,。

五.奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢：

l 符合2025《中國藥典》規(guī)范,，符合新規(guī)理念,，對注射劑設(shè)備友好，不影響設(shè)備精密準(zhǔn)確性,。

l 對新增檢驗(yàn)有著實(shí)質(zhì)性的數(shù)據(jù)可靠保護(hù),。

l 無殘留、無毒衍生物,、對人體健康無害,，不影響設(shè)備元件、藥品API,、包材,、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性,，可以長期規(guī)劃使用,。

l 滅菌效率無差異,，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣,，不需要后續(xù)沖洗,。

l 滅菌效期長，滿足生產(chǎn)批次生產(chǎn)時(shí)間,，確保流程正常進(jìn)行,，進(jìn)一步保證了生產(chǎn)效率。

針對新規(guī)推進(jìn),，面對注射劑微生物,，質(zhì)量安全掌控問題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品,！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定,、工作效率、微生物控制保駕護(hù)航,！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶需求,，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善注射劑風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)體系、殘留溶劑,、微生物檢驗(yàn)等體系,，包括采樣計(jì)劃、預(yù)防性消毒程序等工作,。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對實(shí)際生產(chǎn)過程中微生物污染進(jìn)行分析查,。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題,，提供閉合鏈條式服務(wù),。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生,。

（5）對客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗(yàn)證評估提供技術(shù)建議,。

（6）根據(jù)客戶需求，對客戶員工進(jìn)行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn),。