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Ponatinib

MCE 國(guó)際站：Ponatinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-12047

CAS：943319-70-8

中文名稱：帕納替尼,；帕拉替尼,；泊那替尼,；普納替尼

Synonyms：普納替尼; AP24534

純度：99.67%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫,；其他地方可能有所不同,。

產(chǎn)品活性：Ponatinib (AP24534) 是一種有效的，具有口服活性的多靶點(diǎn)激酶抑制劑,，抑制 Abl,，PDGFRα，VEGFR2,，F(xiàn)GFR1 和 Src 的 IC50 分別為 0.37 nM,， 1.1 nM，1.5 nM,，2.2 nM 和 5.4 nM。

生物活性：Ponatinib (AP24534) 是一種具有口服活性的多靶點(diǎn)激酶抑制劑,，對(duì) 的 IC₅₀ 分別為 0.37 nM,、1.1 nM、1.5 nM,、2.2 nM 和 5.4 nM >Abl,、PDGFRα、VEGFR2,、FGFR1 和 Src^{[1 ]},。 IC50 和目標(biāo)：IC50：0.37 nM (Abl)、0.24 nM (Lyn),、1.1 nM (PDGFRα),、1.5 nM (VEGFR2)、2.2 nM (FGFR1),、5.4 nM (Src)^{[1] 體外普納替尼 (AP24534) 有效抑制天然 ABL（IC₅₀：0.37 nM）,、ABLT315I (IC₅₀: 2.0 nM)，以及其他臨床上重要的 ABL 激酶結(jié)構(gòu)域突變體 (IC₅₀: 0.30-0.44 nM),。 Ponatinib 還抑制 SRC (IC₅₀: 5.4 nM) 和受體酪氨酸激酶的 VEGFR,、FGFR 和 PDGFR 家族成員。 Ponatinib 有效抑制表達(dá)天然 BCR-ABL 的 Ba/F3 細(xì)胞的增殖（IC₅₀：0.5 nM）,。測(cè)試的所有 BCR-ABL 突變體對(duì) Ponatinib（IC₅₀：0.5-36 nM）保持敏感,，包括 BCR-ABLT315I（IC₅₀：11 nM)[1],。
Ponatinib 抑制 FLT3、KIT,、FGFR1 和 PDGFRα 的體外激酶活性,，IC₅₀ 值分別為 13、13,、2 和 1 nM,。 Ponatinib 以劑量依賴性方式抑制所有 4 種 RTK 的磷酸化，IC₅₀ 值在 0.3 到 20 nM 之間,。與這些激活的受體在驅(qū)動(dòng)白血病發(fā)生中起重要作用一致,，Ponatinib 還有效抑制所有 4 種細(xì)胞系的活力，IC₅₀ 值為 0.5 至 17 nM,。相比之下,，抑制表達(dá)天然（未突變）FLT3 的 RS4;11 細(xì)胞的 IC₅₀ 超過 100 nM[2]。
體內(nèi)：在小鼠被注射 Ba/F3 BCR-ABLT315I 細(xì)胞的生存模型中,，達(dá)沙替尼的給藥劑量高達(dá)300 mg/kg 對(duì)存活時(shí)間沒有影響,。相比之下，普納替尼 (AP24534) 治療以劑量依賴性方式延長(zhǎng)了生存期,。普納替尼以 5,、15 和 25 mg/kg 的劑量口服給藥 19 天，分別將中位生存期延長(zhǎng)至 19.5,、26 和 30 天,，而載體處理的小鼠為 16 天（所有三個(gè)劑量水平的 p < 0.01）。 Ponatinib (AP24534) 的抗腫瘤活性在異種移植模型中得到進(jìn)一步評(píng)估,，在該模型中,，Ba/F3 BCR-ABLT315I 細(xì)胞被皮下注射到小鼠體內(nèi)。與媒介物處理的小鼠相比,，普納替尼以劑量依賴性方式抑制腫瘤生長(zhǎng),，每日口服給藥 10 和 30 mg/kg 時(shí)腫瘤生長(zhǎng)顯著抑制（%T/C = 68% 和 20%，分別,；對(duì)于兩個(gè)劑量水平,，p<0.01）。每日口服劑量為 50 mg/kg 的 Ponatinib 會(huì)導(dǎo)致顯著的腫瘤消退（%T/C = 0.9%,，p<0.01）,，與治療開始時(shí)相比，最終測(cè)量的平均腫瘤體積減少 96%,。在研究期間,，普納替尼在所有有效劑量水平下均具有良好的耐受性； 10、30 和 50 mg/kg 劑量組的體重最大下降分別為 <5%,、<5% 和 <12%,，沒有明顯的毒性跡象[1] .
Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服給藥，每天一次,，持續(xù) 28 天,，給攜帶 MV4-11 異種移植物的小鼠。 Ponatinib 以劑量依賴性方式有效抑制腫瘤生長(zhǎng),。給予 1 mg/kg（最-低測(cè)試劑量）可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)（TGI=46%,，P<0.01），2.5 mg/kg 或更高劑量可導(dǎo)致腫瘤消退[2].}

體外：Ponatinib (AP24534) 有效抑制天然 ABL (IC50：0.37 nM),、ABLT315I (IC50：2.0 nM) 和其他臨床重要的 ABL 激酶結(jié)構(gòu)域突變體 (IC50：0.30-0.44 nM),。Ponatinib 還抑制 SRC (IC50：5.4 nM) 和受體酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成員,。Ponatinib 有效抑制表達(dá)天然 BCR-ABL 的 Ba/F3 細(xì)胞的增殖 (IC50：0.5 nM),。測(cè)試的所有 BCR-ABL 突變體對(duì) Ponatinib (IC50：0.5-36 nM) 保持敏感，包括 BCR-ABLT315I (IC50：11 nM)[1],。 Ponatinib 抑制 FLT3,、KIT、FGFR1 和 PDGFRα 的體外激酶活性,，IC50 值分別為 13,、13、2 和 1 nM,。Ponatinib 以劑量依賴性方式抑制所有 4 種 RTK 的磷酸化,，IC50 值在 0.3 到 20 nM 之間。與這些激活的受體在驅(qū)動(dòng)白血病發(fā)生中起重要作用一致,，Ponatinib 還有效抑制所有 4 種細(xì)胞系的活力,，IC50 值為 0.5 至 17 nM,。相比之下,，抑制表達(dá)天然 (未突變) FLT3 的 RS4；11 細(xì)胞的 IC50 超過 100 nM[2],。 MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性,。僅供參考。

體內(nèi)：在小鼠改為注射 Ba/F3 BCR-ABLT315I 細(xì)胞的生存模型中,，以高達(dá) 300 mg/kg 的劑量施用達(dá)沙替尼對(duì)生存時(shí)間沒有影響,。相比之下，Ponatinib (AP24534) 處理以劑量依賴的方式延長(zhǎng)了生存期,。Ponatinib 以 5,、15 和 25 mg/kg 的劑量口服給藥 19 天，分別將中位生存期延長(zhǎng)至 19.5、26 和 30 天,，而載體處理的小鼠為 16 天 (所有三個(gè)劑量水平的 p BCR-ABLT315I 細(xì)胞被皮下注射到小鼠體內(nèi),。與媒介物處理的小鼠相比，Ponatinib 以劑量依賴性方式抑制腫瘤生長(zhǎng),，每日口服給藥 10 和 30 mg/kg 時(shí)腫瘤生長(zhǎng)顯著抑制 (%T/C 分別=68% 和 20%,；對(duì)于兩個(gè)劑量水平，p[1],。 Ponatinib (1-25 mg/kg) 口服給藥,，每天一次，持續(xù) 28 天,，給攜帶 MV4-11 異種移植物的小鼠,。Ponatinib 以劑量依賴性方式有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。給予 1 mg/kg (最-低測(cè)試劑量) 可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng) (TGI=46%,，P[2],。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1] 對(duì)于 Ba/F3 存活模型，將表達(dá)天然 BCR-ABL 或 BCR-ABLT315I 的 Ba/F3 細(xì)胞注射到雌性 SCID 小鼠的尾靜脈中（無血清培養(yǎng)基中 100 μL 1×107 細(xì)胞/mL 懸浮液）,。從 72 小時(shí)后開始,，每天通過口服管飼法給小鼠注射載體（25 mM 檸檬酸鹽緩沖液，pH 2.75）,、帕納替尼或達(dá)沙替尼,，連續(xù)治療 19 天。根據(jù) IACUC 指南處死垂死的動(dòng)物,。尸檢時(shí),，小鼠因腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)而出現(xiàn)明顯的脾腫大。使用 Kaplan-Meier 方法分析存活數(shù)據(jù),，并使用 Log-rank 檢驗(yàn)比較每個(gè)治療組與載體組的存活時(shí)間,，以評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 Ba/F3 腫瘤模型,，將 Ba/F3 BCR-ABLT315I 細(xì)胞皮下植入雌性裸鼠右側(cè)腹（100 μL 無血清培養(yǎng)基中 1×107 細(xì)胞/mL 細(xì)胞懸浮液）,。當(dāng)平均腫瘤體積達(dá)到約 500 mm3 時(shí)，將小鼠隨機(jī)分配到治療組,。每天用載體（25 mM 檸檬酸鹽緩沖液,，pH 2.75）或 Ponatinib 給小鼠進(jìn)行一次口服管飼，連續(xù) 19 天,。計(jì)算腫瘤體積（mm3）,。為了確定治療期結(jié)束時(shí)的腫瘤生長(zhǎng)抑制情況，在最后一次測(cè)量時(shí)計(jì)算治療組平均腫瘤體積/對(duì)照組平均腫瘤體積（%T/C）,。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性,。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：Ba/F3 細(xì)胞系分布在 96 孔板中（4×103 細(xì)胞/孔），并與濃度逐漸升高的 Ponatinib 一起孵育 72 小時(shí),。所用抑制劑范圍為：表達(dá) BCR-ABL 的細(xì)胞為 0-625 nM,，BCR-ABL 陰性細(xì)胞為 0-10,000 nM。使用基于甲硫基磺酸鹽 (MTS) 的活力測(cè)定法測(cè)量增殖,。IC50 值報(bào)告為四次進(jìn)行的三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值,。對(duì)于使用 CML 或正常原代細(xì)胞的細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)，將單核細(xì)胞接種在 96 孔板中（5×104 細(xì)胞/孔）,，在補(bǔ)充有 10% FBS,、L-谷氨酰胺、青霉素/鏈霉素和 100 μM β-巰基乙醇的 RPMI 中,，濃度逐漸變化的 Ponatinib（0-1000 nM）,。經(jīng)過 72 小時(shí)的培養(yǎng)后，通過對(duì)細(xì)胞進(jìn)行 MTS 分析來評(píng)估細(xì)胞活力[1],。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性,。它們僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR2 1.5 nM (IC50) PDGFRα 1.1 nM (IC50) FGFR1 2.2 nM (IC50) c-Kit 12.5 nM (IC50)

熱-銷產(chǎn)品：Rimonabant  | Phospho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)/(Thr185/Tyr187) Antibody  | MS4078  | PIK-90  | Dextran

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. O'Hare T, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, 16(5), 401-412.
[2]. Gozgit JM, et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther, 2011, 10(6), 1028-1035.
[3]. Uchida T, et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3.