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定期舉辦的t4生物界的微生理系統(tǒng)研討會(huì)已成為評(píng)估該領(lǐng)域趨勢(shì)的可靠標(biāo)準(zhǔn),。2023年研討會(huì)的與會(huì)者得出結(jié)論,，學(xué)術(shù)界使用的技術(shù)已經(jīng)顯著成熟,，但MPS的廣泛行業(yè)采用一直很緩慢。學(xué)術(shù)研究的主要目標(biāo)是在基于MPS的器官模型中準(zhǔn)確概括人類生物學(xué),，以實(shí)現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn),。

MPS大會(huì)的主席，MPS領(lǐng)域的發(fā)起人,，德國柏林工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)系的榮譽(yù)教授,，TissUse GmbH公司創(chuàng)始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授在人體微生理研究領(lǐng)域開創(chuàng)性地提出了多器官芯片系統(tǒng)方案的理論，專注于人體芯片的技術(shù)開發(fā),，并將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為制藥和化妝品行業(yè)的決策工具,。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的,、無意識(shí),、無感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip”,，并創(chuàng)造性的提出了“類有機(jī)體Organismoid”的理論,。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業(yè)內(nèi)的CAAT 研討會(huì),，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會(huì),。

Uwe Marx教授在德國柏林夏里特大學(xué)、萊比錫大學(xué)和柏林工業(yè)大學(xué)工作了35年,，期間發(fā)表了200多篇行業(yè)評(píng)審論文和多篇著作,。他曾擔(dān)任德國政府多項(xiàng)生物技術(shù)研究計(jì)劃的評(píng)審員。Uwe Marx教授始終專注于創(chuàng)新生物制藥產(chǎn)品和技術(shù)平臺(tái)的發(fā)明和實(shí)施,。免疫毒素,、人類單克隆抗體、干細(xì)胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺(tái)都是他研發(fā)工作的成果,。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎(jiǎng)（Dorothy Hegarty Award）,，2014年獲得德國農(nóng)業(yè)和消費(fèi)者安全部動(dòng)物保護(hù)研究獎(jiǎng)（Animal Protection Research Prize）,，2017年獲得《ALTEX》雜志最佳文章獎(jiǎng)（Best Article Award）,，2021年獲得美國人道協(xié)會(huì)（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎(jiǎng)（Russell & Burch Award）。

除學(xué)術(shù)生涯外,，Uwe Marx教授還創(chuàng)辦了多家德國生物技術(shù)公司,，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse,。自 2020 年起,，他擔(dān)任柏林工業(yè)大學(xué)分離出的公司 TissUse 的戰(zhàn)略官，負(fù)責(zé) HUMIMIC® 技術(shù)平臺(tái)的商業(yè)化,。

Biology-Inspired Dynamic Microphysiological System Approaches to Revolutionize Basic Research, Healthcare and Animal Welfare

UweMarx1,，2，SonjaBeken3,，ZaozaoChen4,，Eva-MariaDehne1，AnnDoherty5,，LornaEwart6,，SuzanneC.Fitzpatrick7，LindaG.Griffith8，ZhongzeGu4,，9,，ThomasHartung10，11,，JamesHickman12,，DonaldE.Ingber13，SeiichiIshida14,，15,，JayoungJeong16，MarcelLeist11,，LisaLevin17,，DonnaL.Mendrick18，GiorgiaPallocca19,，StefanPlatz5,，MarianRaschke20，LenaSmirnova10,，DaniloA.Tagle21,，MartinTrapecar22，BasW.M.vanBalkom23,，JannyvandenEijnden-vanRaaij24,，AndriesvanderMeer25，andAdrianRoth26

1TissUseGmbH,，德國柏林,；2柏林工業(yè)大學(xué)，德國柏林,；3聯(lián)邦藥品和保健產(chǎn)品署,，比利時(shí)布魯塞爾；4東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,中國南京,；5阿斯利康臨床藥理學(xué)與安全科學(xué),，英國劍橋；6EmulateInc,，美國馬薩諸塞州波士頓,；7美國食品和藥物管理局，食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心,，美國馬里蘭大學(xué),；8麻省理工學(xué)院，美國馬薩諸塞州劍橋市,；9江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院,，生物材料與生物醫(yī)學(xué)設(shè)備研究所,，中國南京；10約翰霍普金斯大學(xué),，布隆伯格公共衛(wèi)生學(xué)院和懷廷工程學(xué)院,，動(dòng)物試驗(yàn)替代中心，美國巴爾的摩,；11康斯坦茨大學(xué)歐洲動(dòng)物試驗(yàn)替代中心,，德國康斯坦茨；12HesperosInc,，美國佛羅里達(dá)州奧蘭多市,；13哈佛大學(xué)，威斯生物啟發(fā)工程研究所,美國馬薩諸塞州波士頓,；14日本川崎國立健康科學(xué)研究所,；15崇城大學(xué)工程研究生院,日本熊本；16KBIOHealth,，韓國忠北,；17美國紐約慈善機(jī)構(gòu)；18國家毒理學(xué)研究中心,，F(xiàn)DA,，美國馬里蘭州銀泉；19國際人道協(xié)會(huì)/歐洲,，比利時(shí)布魯塞爾,；20拜耳制藥公司，德國柏林,；21美國國立衛(wèi)生研究院國家促進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心,，美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)；22約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院,，美國馬里蘭州巴爾的摩市,；23烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腎臟和高血壓科,，荷蘭烏得勒支,；24人體器官和疾病模型技術(shù)研究所，荷蘭埃因霍溫,；25特溫特大學(xué)科技學(xué)院,，荷蘭特溫特；26F.Hoffmann-LaRocheLtd,，產(chǎn)品開發(fā)部門,，瑞士巴塞爾

摘要

定期舉辦的基于生物啟發(fā)的微生理系統(tǒng)（MPS）的t4研討會(huì)已成為評(píng)估MPS領(lǐng)域基本科學(xué)、工業(yè)和監(jiān)管趨勢(shì)的可靠標(biāo)準(zhǔn),。2023年研討會(huì)參與者得出的結(jié)論是,，學(xué)術(shù)界MPS技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)逐漸成熟，高質(zhì)量研究文獻(xiàn)數(shù)量的穩(wěn)步增加就證明了這一點(diǎn)，但MPS在工業(yè)上的大規(guī)模應(yīng)用進(jìn)展緩慢,。MPS的學(xué)術(shù)研究主要關(guān)注在基于MPS的器官模型中準(zhǔn)確重現(xiàn)人類生物學(xué),，以實(shí)現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)。本報(bào)告總結(jié)了這些發(fā)展的例子,。

此外,，我們還重點(diǎn)關(guān)注上一次研討會(huì)期間確定的關(guān)鍵挑戰(zhàn)——彌合學(xué)術(shù)界、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)之間的差距,。我們還就克服MPS衍生數(shù)據(jù)的信任和接受障礙發(fā)表評(píng)論--后者在監(jiān)管環(huán)境中尤其重要,。已審查2020年報(bào)告中詳細(xì)介紹的建議的實(shí)施狀況。得出的結(jié)論是,，利益相關(guān)者之間的溝通已顯著改善,，而與監(jiān)管接受相關(guān)的建議仍需實(shí)施。與會(huì)者指出,，更多地將這些技術(shù)轉(zhuǎn)化為工業(yè)用途和監(jiān)管決策的剩余挑戰(zhàn)將需要在明確定義的使用資格背景上進(jìn)一步努力,，并提高標(biāo)準(zhǔn)化。這將使MPS數(shù)據(jù)更加可靠,，并最終使這些新穎工具在經(jīng)濟(jì)上更具可持續(xù)性,。對(duì)2015年研討會(huì)的長期路線圖進(jìn)行了嚴(yán)格審查和更新。本報(bào)告總結(jié)了對(duì)下一個(gè)時(shí)期的建議和展望,。

1 介紹

自2015年以來,，歐洲動(dòng)物測試替代品中心（CAATEurope）每四年定期舉辦一次關(guān)于基于生物啟發(fā)的微生理系統(tǒng)（MPS）的研討會(huì)（2015年、2019年,、2023年）,。它們已成為所有利益相關(guān)者的有效總體溝通平臺(tái)。結(jié)果已作為同行評(píng)審,、開放訪問的t4研討會(huì)報(bào)告發(fā)布,，并應(yīng)為MPS開發(fā)的下一階段提供指導(dǎo)。第一份報(bào)告于2016年發(fā)布,，介紹了這個(gè)新領(lǐng)域,，提供了定義，根據(jù)行業(yè)需求回顧了現(xiàn)狀,，并概述了未來25年的MPS路線圖（Marx et al,，2016）。圖1展示了2015年繪制的路線圖,。

2015年研討會(huì)參與者預(yù)計(jì),，到2020年左右，第一個(gè)單器官和多器官芯片MPS（分別為圖1紅色和藍(lán)色箭頭）將被工業(yè)最終用戶采用用于內(nèi)部毒性測試和作用模式研究,。

隨后,，預(yù)計(jì)將第一個(gè)基于單器官和多器官芯片的測試推進(jìn)到經(jīng)過驗(yàn)證的安全性分析,，為藥物開發(fā)的監(jiān)管決策提供信息，這將從2020年起成為現(xiàn)實(shí),。第一個(gè)人體芯片模型（白色箭頭）預(yù)計(jì)將于2020年由學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室開發(fā),，隨后進(jìn)入制藥實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全身毒性測試、疾病建模和片上臨床試驗(yàn),。最后,，學(xué)術(shù)研究預(yù)計(jì)將通過確保2020年至2030年期間體內(nèi)芯片解決方案中器官的自體單供體性質(zhì)來開發(fā)新型個(gè)性化“芯片上的你”解決方案。此類個(gè)性化工具預(yù)計(jì)將為針對(duì)患者特定的精準(zhǔn)醫(yī)療方法提供信息,。該路線圖反映了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）/國家轉(zhuǎn)化科學(xué)推進(jìn)中心（NCATS）的愿景,，即自2012年以來，將MPS用于疾病建模,、功效研究和NIH組織芯片計(jì)劃資助的芯片上臨床試驗(yàn),。

繼MPS領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展和擴(kuò)展后，2020年發(fā)布的第二份報(bào)告討論了路線圖上的成就和挑戰(zhàn)（Marx et al,，2020,；Roth et al，2021）,。學(xué)術(shù)界觀察到建立體內(nèi)芯片系統(tǒng)的研究活動(dòng)有所減少,，這可能是因?yàn)樗鼈冏罱K的生物復(fù)雜性以及單器官和多器官芯片解決方案商業(yè)化的價(jià)值和可能性要高得多。事實(shí)上,，研討會(huì)參與者觀察到,，隨著第一個(gè)強(qiáng)大的商業(yè)平臺(tái)進(jìn)入全球?qū)W術(shù)和工業(yè)實(shí)驗(yàn)室，單器官和多器官芯片工具的研究和開發(fā)呈指數(shù)級(jí)增長（Nguyen et al,，2023）,。2019年研討會(huì)指出了行業(yè)采用MPS領(lǐng)域的全球利益相關(guān)者溝通差距，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受的基于MPS的決策的資格和驗(yàn)證方面的重大障礙,。研討會(huì)就如何應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)提供了詳細(xì)建議,。

圖1：2015年紅、藍(lán),、白箭頭中描繪的減少和替換動(dòng)物的路線圖分別是基于單器官,、多器官和人體芯片MPS的方法的轉(zhuǎn)化影響。點(diǎn)狀黑線標(biāo)志著當(dāng)前研討會(huì)的舉行時(shí)間（Uwe Marx等,，2016年）,。

傳統(tǒng)上,，術(shù)語MPS（也稱為芯片上器官,、多器官芯片或芯片上身體系統(tǒng)）僅用于最復(fù)雜的體外系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及至少一種流體流經(jīng)一個(gè)或多個(gè)三維（3D）組織培養(yǎng)室,。后者可以機(jī)械或電氣相結(jié)合,。隨著最近在模擬傳統(tǒng)靜態(tài)3D組織培養(yǎng),、靜態(tài)生物打印組織培養(yǎng)、靜態(tài)類器官或針狀培養(yǎng)以及靜態(tài),、基于膜的,、多細(xì)胞、屏障器官模型培養(yǎng)中的生理學(xué)方面的顯著改進(jìn),，所有這些培養(yǎng)系統(tǒng)都已被歸類為MPS?，F(xiàn)在對(duì)靜態(tài)MPS和動(dòng)態(tài)MPS進(jìn)行了區(qū)分，本次CAAT研討會(huì)的重點(diǎn)仍然是動(dòng)態(tài)MPS,。補(bǔ)充文件2中提供了新方法,、微生理系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)MPS,、使用背景（CoU）,、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）和標(biāo)準(zhǔn)化的定義。

動(dòng)態(tài)單器官和多器官芯片MPS的建立在過去四年中取得了顯著進(jìn)展,。

一方面,，各種新的動(dòng)態(tài)MPS開發(fā)都集中在尚未建立的單一或多器官模型上，這些模型對(duì)人體器官生物學(xué)的模仿程度不斷提高,。另一方面,，運(yùn)行既定動(dòng)態(tài)MPS方法的市售動(dòng)態(tài)MPS平臺(tái)的數(shù)量及其廣泛分布到學(xué)術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室的數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增加，使得使用這些現(xiàn)有動(dòng)態(tài)MPS的基礎(chǔ)學(xué)術(shù)研究和發(fā)現(xiàn)活動(dòng)出現(xiàn)的激增（Nguyen et al,，2023）,。

因此，2023年CAAT研討會(huì)的三個(gè)工作組重點(diǎn)討論了以下三個(gè)問題：

1）如何在基于MPS的器官建模中匹配人類生物學(xué),？本文分析總結(jié)了新型單器官和多器官芯片模型開發(fā)領(lǐng)域的最新趨勢(shì)和挑戰(zhàn),。

2）基于MPS的模型能否在人類生命科學(xué)中實(shí)現(xiàn)突破發(fā)現(xiàn)？在這里,，參與者的目標(biāo)是了解在學(xué)術(shù)和工業(yè)研究中使用現(xiàn)有的動(dòng)態(tài)MPS工具是否已經(jīng)導(dǎo)致對(duì)疾病機(jī)制的新見解或?qū)ζ渲委煹男掳l(fā)現(xiàn),。

3）如何實(shí)現(xiàn)基于MPS的醫(yī)療保健決策，包括監(jiān)管認(rèn)可,？該工作組的參與者分析了動(dòng)態(tài)MPS在藥物開發(fā)及其監(jiān)管方面的使用所取得的進(jìn)展,。他們審查了報(bào)告期內(nèi)上一次研討會(huì)建議的執(zhí)行情況。

研討會(huì)匯集了來自9個(gè)國家學(xué)術(shù)界,、供應(yīng)商行業(yè),、最終用戶行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的27名代表，進(jìn)行審查和討論,，并隨后撰寫了本報(bào)告,。

2 如何在基于MPS的動(dòng)態(tài)器官建模中匹配人類生物學(xué)？

MPS作為通過微系統(tǒng)工程和細(xì)胞生物學(xué)重述人類生理機(jī)能的體外工具經(jīng)歷了快速發(fā)展,，產(chǎn)生了可以展示三維器官樣架構(gòu),、實(shí)現(xiàn)多細(xì)胞相互作用,、建立組織-組織界面、提供流體流動(dòng)并重述器官水平機(jī)械線索的各個(gè)方面的細(xì)胞培養(yǎng)模型,。MPS對(duì)人類生物學(xué)的靠近沿著其整個(gè)發(fā)展軌跡向兩個(gè)方向發(fā)展,。一方面，人體器官和亞器官結(jié)構(gòu)的建模越來越注重將流體流整合到其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和成分中,。最近回顧了芯片上類器官模型的血管化（Li et al,，2024）。另一方面,，一些實(shí)驗(yàn)室希望將芯片中器官隔室的數(shù)量增加到十個(gè)甚至更多,，目標(biāo)是容納最少數(shù)量的基本”器官等效物”，這些”器官等效物”通過生理安排的流體網(wǎng)絡(luò)互連,，以建立一個(gè)類似于人體的潛在的獨(dú)立自穩(wěn)態(tài)系統(tǒng),。包括驗(yàn)證中心在內(nèi)的幾個(gè)小組正在關(guān)注模型和分析中此類高度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)健性和可靠性。然而,，由于高度復(fù)雜且缺乏資源來從單個(gè)捐贈(zèng)者那里建立所有等同器官,，這些所謂的軀干開發(fā)嘗試并沒有按照上一個(gè)報(bào)告期的預(yù)期取得進(jìn)展。然而,，使用基于來自單個(gè)供體的多能干細(xì)胞（iPSC）衍生細(xì)胞和類器官的四器官芯片MPS,，在包含自身單供體器官等同物的基于生理學(xué)的多器官芯片方面取得了一些成功（Koenig et al，2022,；Ramme et al,，2019）。之前的報(bào)告和其他地方總結(jié)了實(shí)現(xiàn)這一愿景所需的芯片上體開發(fā)狀況（Dehne和Marx,，2020,；Marx et al，2020）,。研討會(huì)參與者證實(shí),，過去四年來，芯片上人體建模的進(jìn)展有限,。除了此類系統(tǒng)的巨大復(fù)雜性之外,，與iPSC的使用相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題也阻礙了開發(fā)。相反,，最近出現(xiàn)了使用計(jì)算模擬和建模來了解現(xiàn)有差距的趨勢(shì),。然而，建立芯片生物體模型（現(xiàn)在也稱為”類微生物”）的理論背景和原則已經(jīng)發(fā)布,，為下一步的開發(fā)步驟提供了指導(dǎo)（Marx et al,，2021）。參加2023年柏林第二屆MPS世界峰會(huì)的專家估計(jì)，類器官M(fèi)PS工具的概念驗(yàn)證研究將在未來十年內(nèi)進(jìn)行,。最近,，在芯片上器官研究的薈萃分析中總結(jié)了使用動(dòng)態(tài)單個(gè)或多器官M(fèi)PS對(duì)越來越多的器官或器官亞結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模（Shoji et al,，2023）,。作者證實(shí)，今天已經(jīng)重建為動(dòng)態(tài)MPS的器官和亞器官范圍包括大量人體器官結(jié)構(gòu)（Shoji et al,，2023）,。據(jù)報(bào)道，有107個(gè)器官和器官亞結(jié)構(gòu)成為研究對(duì)象,，產(chǎn)生了1515篇文章,。同一薈萃分析在使用5714篇研究文章中發(fā)表的靜態(tài)類器官的研究文章中識(shí)別了147個(gè)器官和器官亞結(jié)構(gòu)將類器官整合到動(dòng)態(tài)MPS中是當(dāng)前改善器官模型類人生理學(xué)的重要趨勢(shì)，最近已進(jìn)行了審查（Wang et al,，2024）,。最近在另一篇評(píng)論中強(qiáng)調(diào)了芯片上類器官在腫瘤學(xué)研究中的潛力（Zhu et al，2023）,?；谶@些趨勢(shì)，研討會(huì)參與者估計(jì)動(dòng)態(tài)MPS可以使科學(xué)家能夠在未來五到十年內(nèi)整合并最終研究幾乎所有相關(guān)人體器官和亞器官結(jié)構(gòu)的模型,。

為了更接近地模擬動(dòng)態(tài)單器官M(fèi)PS的人類生物學(xué)，研討會(huì)參與者提議進(jìn)一步整合健康和患病的類器官,，最終通過包括相應(yīng)器官的成人干細(xì)胞壁龕和結(jié)締組織,。此外，有人建議將生理模型的復(fù)雜性增加到類器官復(fù)雜性本身之外,，并通過整合疾病與計(jì)算機(jī)模擬的支持來建立病理生理模型,。

實(shí)驗(yàn)MPS數(shù)據(jù)與計(jì)算建模的這種結(jié)合的主要例子已發(fā)布，用于腸道肝臟芯片設(shè)備,，以模擬麥考酚酸酯的定量體外藥代動(dòng)力學(xué)（Milani et al,，2022），以及一種肝臟-胰腺芯片設(shè)備,，用于對(duì)系統(tǒng)中觀察到的葡萄糖-胰島素調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)進(jìn)行建模,，并提供對(duì)疾病進(jìn)展特征的機(jī)制見解，例如胰島素抵抗和β細(xì)胞動(dòng)力學(xué),。此外,，這些計(jì)算機(jī)模擬和建模方法支持定量體外到體內(nèi)外推（QIVIVE），因此提供了將實(shí)驗(yàn)見解轉(zhuǎn)化為人類結(jié)果的工具（Casas et al,，2022）,。例如，多器官芯片系統(tǒng)已用于定量預(yù)測人體藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Herland et al,，2020）,。應(yīng)通過整合類器官和類人單器官M(fèi)PS模型、擴(kuò)大干細(xì)胞器官和組織組合,、建立系統(tǒng)性疾病模型以及增加MPS模型的體外壽命來改進(jìn)多器官M(fèi)PS方法以涵蓋相關(guān)的臨床暴露方案,。類器官與來自自身成人干細(xì)胞和iPSC的組織的結(jié)合是更接近人類生物學(xué)的另一種方式。例如，由荷蘭研究委員會(huì)支持的hIDTINFRAStemCells項(xiàng)目將來自同一患者的成人干細(xì)胞衍生類器官與來自iPSC的血管系統(tǒng),、免疫細(xì)胞和/或神經(jīng)細(xì)胞整合在一起,。此類模型有可能通過基于糾正疾病根本原因而不是治療其癥狀的（個(gè)性化）疾病治療來實(shí)現(xiàn)范式轉(zhuǎn)變。  

自上次審查期以來,，動(dòng)態(tài)單器官和多器官M(fèi)PS的血管系統(tǒng),、免疫能力（Goyal et al，2022,；Morrison et al,，2024,；Wang et al,，2023）、神經(jīng)支配以及機(jī)械和電信號(hào)的整合一直是一個(gè)重要目標(biāo)（Marx et al,，2020）,，但迄今為止還不存在涵蓋所有這些方面的動(dòng)態(tài)MPS平臺(tái)。在治療反應(yīng)方面,，這一方向的每一步都將相應(yīng)的基于芯片的生物孿生技術(shù)與其人類患者對(duì)應(yīng)物接近,。為此，將更深入地了解MPS模型中在穩(wěn)定和擾動(dòng)條件下驅(qū)動(dòng)單個(gè)和多器官水平功能的動(dòng)力學(xué),。將建立更復(fù)雜和有時(shí)間分辨率的讀出裝置,，以提供必要的數(shù)據(jù)庫。薈萃分析（Shoji et al,，2023）的補(bǔ)充信息為那些希望更多地了解其中一些方面進(jìn)展的讀者提供了一個(gè)搜索工具,。

此外，未來開發(fā)階段的一個(gè)巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)是在每個(gè)使用環(huán)境（CoU）中創(chuàng)建MPS數(shù)字孿生技術(shù),。數(shù)字孿生技術(shù)是使用數(shù)據(jù)集創(chuàng)建真實(shí)物理對(duì)象或過程的數(shù)字表示的過程,。專家使用軟件工具,，將模擬、數(shù)據(jù),、機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算結(jié)合在反饋數(shù)據(jù)循環(huán)中,，通過適當(dāng)?shù)幕A(chǔ)設(shè)施創(chuàng)建這樣的虛擬孿生技術(shù),。

簡而言之,，每個(gè)MPS技術(shù)包括：

1）物理對(duì)象：該芯片包括培養(yǎng)室、泵和傳感器；

2）生物物體：例如,，健康和患病器官模型、血管系統(tǒng)和替代血流,；

3）用于維持生物物體及其時(shí)間依賴性暴露于治療的過程（例如新的化學(xué)實(shí)體和生物實(shí)體、先進(jìn)的療法）。

此類MPS數(shù)字組合契合的目標(biāo)是創(chuàng)建生物MPS孿生技術(shù)對(duì)給定治療患者治療的反應(yīng)的數(shù)字表示，以改善信息訪問和治療結(jié)果的預(yù)測,。結(jié)果解釋和可解釋性問題是目前大多數(shù)高度復(fù)雜和不透明的學(xué)習(xí)模型中固有的,，應(yīng)該通過來自各自生物MPS組合的非常大的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來克服,。在這里,，所描述的傳感器實(shí)現(xiàn)和生物MPS模型的復(fù)雜化可能成為創(chuàng)建此類MPS數(shù)字孿生技術(shù)的關(guān)鍵成功因素。這種實(shí)施增加的平臺(tái)成本可以說是通過已建立的數(shù)字組合工具的附加值得到了充分的回報(bào),。設(shè)想長期數(shù)據(jù)收集期以積累足夠的數(shù)據(jù)庫大小。

最后，這種應(yīng)用于由生物MPS組合和患者數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的疾病建模的模擬,、機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算方法應(yīng)該為特定疾病的治療結(jié)果提供優(yōu)化的以患者為中心的預(yù)測。

3 基于MPS的模型將如何在人類生命科學(xué)中實(shí)現(xiàn)突破性發(fā)現(xiàn)？

為了在生命科學(xué)中取得突破性發(fā)現(xiàn),，該技術(shù)應(yīng)該具有巨大潛力，超越人類（病理）生理學(xué),，并融合任何現(xiàn)有的增值技術(shù)。動(dòng)態(tài)MPS技術(shù)在生命科學(xué)中的突破性潛力被廣泛報(bào)道：最近對(duì)芯片上器官研究的薈萃分析表明,，動(dòng)態(tài)MPS技術(shù)已經(jīng)超越了正常的人類生理學(xué),，并開始融入病理生理學(xué)的各個(gè)方面（Shoji et al,，2023）,。使用動(dòng)態(tài)MPS技術(shù)探索了66種不同的疾病類型，結(jié)果已發(fā)表在2181份同行評(píng)審期刊上,。此外,，動(dòng)態(tài)MPS工具已被大量文章用于心血管、肝臟,、胰腺,、膽汁,、肌肉骨骼,、神經(jīng),、呼吸、腎臟和皮膚領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn),。因此,，動(dòng)態(tài)MPS將為廣泛的研究應(yīng)用帶來突破性發(fā)現(xiàn)的潛力，包括實(shí)現(xiàn)候選藥物與人類相關(guān)的功效和安全性研究,，以及為人類疾病的機(jī)制提供更深入的見解的期望已經(jīng)實(shí)現(xiàn),。

IQMPS附屬機(jī)構(gòu)最近的一篇綜述介紹了MPS疾病模型的現(xiàn)狀，并描述了六個(gè)疾病領(lǐng)域的顯著例子：癌癥,、肝臟/腎臟疾病、呼吸道疾病,、神經(jīng)退行性疾病,、胃腸道疾病和選擇罕見疾病（Baker et al,，2024,；Irrechukwu et al，2023）,。在血管疾病建模（Ingber,，2022；Shakeri et al,，2023）和基礎(chǔ)遺傳研究（Palasantzas et al,，2023）等方面審查了動(dòng)態(tài)MPS使用的研究亮點(diǎn)。在報(bào)告期內(nèi),，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室和研究項(xiàng)目應(yīng)用了各種協(xié)同突破技術(shù),，以幫助改善藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的動(dòng)態(tài)MPS實(shí)驗(yàn)的總體結(jié)果,。此外，研討會(huì)參與者看到,，如果合成生物學(xué)方法（將工程原理與生物技術(shù)技術(shù)（例如基因組編輯）相結(jié)合,，以修飾生物體或創(chuàng)造新生物體）與動(dòng)態(tài)MPS融合以增強(qiáng)基礎(chǔ)研究平臺(tái)，那么藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)展的速度和廣度將會(huì)帶來巨大好處（圖2,，右框）,。此外，還可以使用動(dòng)態(tài)MPS探索最新的新藥開發(fā),，以加速其采用,。抗體形式,、寡聚酸療法,、細(xì)胞外囊泡療法以及細(xì)胞和基因療法是主要候選藥物。使用人肺芯片評(píng)估腺病毒載體介導(dǎo)的基因療法的傳遞（Li et al,，2019）并發(fā)現(xiàn)新的廣譜抗病毒RNA療法（Si et al,，2022）以及基于人類腎臟和肝臟類器官的多器官芯片模型，以研究間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡的治療效果（Nguyen et al,，2022）是后者的典型例子,。對(duì)智商MPS附屬機(jī)構(gòu)的全面回顧描述了動(dòng)態(tài)MPS如何加速寡核酸療法（Ramsden et al，2022）和細(xì)胞療法（Candarlioglu et al,，2024）的發(fā)展,。

就內(nèi)容而言，新的動(dòng)態(tài)MPS方法的機(jī)會(huì)在于以下領(lǐng)域：

1）對(duì)復(fù)雜的人類生理學(xué)和病理生理學(xué)（例如發(fā)育,、代謝,、免疫、行為神經(jīng)科學(xué)）進(jìn)行建模,，并描述環(huán)境和藥物暴露的長期,、系統(tǒng)和發(fā)育健康影響。

2）在關(guān)鍵領(lǐng)域（例如癌癥,、精神病學(xué),、眼科、衰老,、生殖健康）跨物種翻譯,。

3）用于評(píng)估生物療法的人類特定模型在動(dòng)物研究中沒有充分建模，因?yàn)榘悬c(diǎn),、治療機(jī)制和毒性大多是人類特定的,。

圖3：結(jié)合生物和MPS數(shù)字雙方法，改變醫(yī)療保健和人類生命科學(xué)的精確性

該試驗(yàn)旨在為兩名不同來源的患者（藍(lán)色-中國人,；淺黃-白種人）選擇最佳治療方法,。它涵蓋了患者捐贈(zèng)的干細(xì)胞的多器官分化（左圖）,，通過確定患者的疾病（中圖）,，最后將細(xì)胞捐贈(zèng)者的生物MPS組合暴露于不同的相關(guān)療法,，導(dǎo)致每個(gè)MPS集的時(shí)間依賴性生存或死亡（右圖）。下半部分說明了生物MPS組合方法支持建立數(shù)字組合方法的潛力,。后者包括基于來自健康和患病生物MPS集（左側(cè)和中間面板）的數(shù)據(jù)對(duì)每位患者行為各方面進(jìn)行的計(jì)算機(jī)模擬,。最后，可以生成兩位患者（MPS數(shù)字孿生技術(shù)）治療結(jié)果的數(shù)字表示,。

從長遠(yuǎn)來看,，動(dòng)態(tài)MPS方法也可以充分發(fā)揮其在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛力。生物MPS組合對(duì)例如治療事件的體外模擬與相應(yīng)CoU的相同治療事件的計(jì)算機(jī)模擬之間的相互作用有可能生成相應(yīng)的數(shù)字組合,，這支持通過反饋循環(huán)優(yōu)化基于生物孿生技術(shù)的治療試驗(yàn),。生物學(xué)和數(shù)字組合方法的結(jié)合使用將為相應(yīng)的人類組合（患者）帶來最終水平的預(yù)測。

因此,，研討會(huì)參與者根據(jù)個(gè)體化生物MPS組合治療試驗(yàn)數(shù)據(jù)概述了假設(shè)的”最佳治愈”預(yù)測,。此外，他們提出了一種逐步通過計(jì)算機(jī)模擬,、機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算的策略,，為每個(gè)患者在MPS生命周期中的治療事件生成MPS數(shù)字組合（圖3）。

為不同種族的兩個(gè)人做了一個(gè)假設(shè)的”最佳治療”預(yù)測案例,。據(jù)推測,，這兩名患者捐贈(zèng)了組織樣本，從而可以創(chuàng)建iPSC庫并產(chǎn)生含有成人干細(xì)胞的健康和患病類器官,，以更好地可視化此類病例的整個(gè)潛在未來生命周期,。iPSC庫已經(jīng)廣泛用于基礎(chǔ)研究。它們提供重復(fù),、無限制地獲取來源和質(zhì)量良好的供體細(xì)胞,。此外，還經(jīng)常提供有關(guān)種族,、性別、遺傳學(xué)等的信息,。

然而,，重新編程的iPSC失去了對(duì)臨床相關(guān)疾病表型的發(fā)展至關(guān)重要的大部分表觀遺傳特征，因此可能無法反映與一生中獲得的不具有遺傳原因的疾病相關(guān)的生理變化,。

在第一步中,，解凍來自每位捐贈(zèng)者的一瓶iPSC，并將所有感興趣的類器官和細(xì)胞類型生成到所需的規(guī)模,，以組裝來自每位捐贈(zèng)者的相應(yīng)健康多器官相同MPS芯片集,。然后將所得的類器官和細(xì)胞裝載到多器官芯片中,，并開始生理“健康”MPS組的長期培養(yǎng)（圖3，左上圖）,。在第二步中,，在該MPS組所需數(shù)量的芯片中實(shí)施所討論的疾病，例如,，通過感染,、整合原始腫瘤或患病的原始類器官，或者簡單地通過使用來自患有遺傳性疾病的捐贈(zèng)者的細(xì)胞,。這導(dǎo)致病理生理學(xué)“患病”MPS集,，其模擬了兩名供體中每一個(gè)基于MPS的多器官背景上疾病的關(guān)鍵特征（圖3，上中圖）,。

在最后一步中,，將每位患者的患病生物MPS孿生技術(shù)分為暴露于MPS的試驗(yàn)的每個(gè)組的隊(duì)列。治療方法的范圍可以從化學(xué)和生物制劑到細(xì)胞和基因療法或所有這些的組合,。健康對(duì)照組由一組健康MPS組組成,。隊(duì)列的長期培養(yǎng)持續(xù)進(jìn)行，直到達(dá)到主要終點(diǎn)（例如生存/死亡）,，并且生成的數(shù)據(jù)為選擇最佳生存期（例如,，健康對(duì)照隊(duì)列的生理學(xué)的最佳逼近）提供了證據(jù)(Fig.3、左上圖）,。

圖3下圖中所示的MPS數(shù)字組合方法意味著基于i）前兩個(gè)步驟的計(jì)算機(jī)模擬,，ii）第三步的生物MPS治療試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及iii）可用于每個(gè)患者和這種類型疾病的任何其他相關(guān)現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)的建模,，為每個(gè)捐贈(zèng)者的患者特定治療事件創(chuàng)建MPS數(shù)字組合,。MPS數(shù)字組合是通過計(jì)算機(jī)模擬、機(jī)器學(xué)習(xí),、計(jì)算和人工智能的應(yīng)用生成的,，而計(jì)算機(jī)模擬本身也可以提供反饋，以優(yōu)化各自的生物MPS組合試驗(yàn)設(shè)計(jì)或向純粹的計(jì)算機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦~進(jìn),。

研討會(huì)參與者相信,，如果這種混合生物和MPS數(shù)字組合策略的要素成為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界研究層面現(xiàn)有的先進(jìn)生物MPS模型的現(xiàn)實(shí)，那么該領(lǐng)域的數(shù)據(jù)交叉?zhèn)鞑⒊手笖?shù)級(jí)增長,。來自這些健康,、患病和接受治療的MPS組合的不斷增長的數(shù)據(jù)流將使動(dòng)態(tài)MPS和計(jì)算機(jī)模型之間的訓(xùn)練和反饋循環(huán)成為可能，從而加速突破性的發(fā)現(xiàn)研究,。應(yīng)盡早考慮數(shù)據(jù)庫需求和基礎(chǔ)設(shè)施,，以便在發(fā)現(xiàn)和研究中成功實(shí)施這一策略。從長遠(yuǎn)來看，應(yīng)考慮生物學(xué)和數(shù)字組合方法的相關(guān)資格措施,，以將該策略轉(zhuǎn)化為藥物開發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面不斷改進(jìn)的預(yù)測,。

研討會(huì)參與者概述了下一階段改進(jìn)動(dòng)態(tài)MPS建模的進(jìn)一步建議（請(qǐng)參閱第7節(jié)方框1）。

4 全球行業(yè)內(nèi)相關(guān)方面溝通差距是否得到解決,？

上一次研討會(huì)的參與者在關(guān)于2020年基于生物啟發(fā)的MPS的t4報(bào)告中得出結(jié)論,，四個(gè)關(guān)鍵利益相關(guān)者群體（學(xué)術(shù)界、供應(yīng)商,、用戶行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)）之間沒有進(jìn)行有效的全球溝通（Marx et al,，2020）。因此,，他們提出了幾項(xiàng)改善情況的建議,，目前的狀況總結(jié)如下,。

建議

建立一個(gè)國際MPS協(xié)會(huì)（IMSS）,，代表北美、歐洲,、亞洲和世界其他地區(qū)的利益相關(guān)者活動(dòng),，以該領(lǐng)域現(xiàn)有的當(dāng)?shù)厣鐣?huì)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。

表1：前三屆MPS世界峰會(huì)的關(guān)鍵績效指標(biāo)

NCATS在有針對(duì)性的征集申請(qǐng)（NOT-TR-20-005）中發(fā)揮了主導(dǎo)作用,，以確定建立和運(yùn)營MPS世界大會(huì)和MPS國際學(xué)會(huì)的合適候選人,。NCATS還提供了45萬美元的資金來加快這一進(jìn)程（約翰·霍普金斯大學(xué)CAAT在NIH同行評(píng)審程序后獲得了授予）。首屆MPS世界峰會(huì)隨后于2022年在美國新奧爾良舉行,，第二屆世界峰會(huì)于2023年在德國柏林舉行,，第三屆世界峰會(huì)于20243年在美國西雅圖舉行。2023年,，歐洲器官芯片協(xié)會(huì)（EUROoCS）跳過了年會(huì),，轉(zhuǎn)而參加在德國柏林舉行的MPS世界峰會(huì)，并將其主題融入MPS峰會(huì)計(jì)劃中,。表1說明了峰會(huì)系列活動(dòng)的成功開始,。

在前兩屆MPS世界峰會(huì)期間，國際MPS協(xié)會(huì)（IMPSS）成立,，并于2023年合法成立并全面運(yùn)營,。IMSS包括大陸分會(huì)，例如亞太分會(huì)或歐洲分會(huì),，日本MPS倡議⁵等當(dāng)?shù)厣鐣?huì)在其地理層面協(xié)調(diào)活動(dòng)和合作,。IMSS概述了全球該領(lǐng)域的主要活動(dòng)和新發(fā)展，并分享和推廣知識(shí),，以支持將最終用戶要求集成到早期開發(fā)中，以最大限度地提高給定基于MPS的模型,、方法或分析的結(jié)果和使用,。IMPSS不僅負(fù)責(zé)組織以MPS為重點(diǎn)的會(huì)議,，還負(fù)責(zé)組織國際會(huì)議的特別會(huì)議，例如毒理學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)和生命科學(xué)中替代品和動(dòng)物使用世界大會(huì),。

關(guān)于社會(huì)主要目標(biāo)的建議和各自取得的成就

-組織一年兩次的生物學(xué)MPS世界大會(huì),，在EUROoCS（輪流舉辦）的領(lǐng)導(dǎo)下為所有利益相關(guān)者提供溝通平臺(tái)。

在過去幾年中,，年度EUROoCS會(huì)議的參與者人數(shù)從464人（EUROoCS2022,，法國格勒諾布爾）增加到664人（EUROoCS2024，意大利米蘭）,，摘要數(shù)量從218份（56份口頭,，162份海報(bào)）增加到370份（64份口頭，274份海報(bào)）,。

-一旦MPS平臺(tái)成熟到可以滿足其需求,，就立即讓新的利益相關(guān)者（例如患者團(tuán)體）參與其中。

患者團(tuán)體將參與IMPSS,，目的是進(jìn)行溝通和推廣,，并增加終端用戶的參與度。

-積極制定和監(jiān)督使用基于MPS的技術(shù)模擬人類生物學(xué)的全球倫理標(biāo)準(zhǔn),。

個(gè)人演講和圓桌討論中偶爾會(huì)提出倫理問題,，但為下一個(gè)時(shí)期的建議仍然是為持續(xù)討論道德問題和就標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成一致的可持續(xù)平臺(tái)（見方框1）

-協(xié)調(diào)政策制定者的信息以及政府、非政府組織和慈善資助計(jì)劃（例如國防高級(jí)研究計(jì)劃局,、創(chuàng)新藥物倡議2,、NC3R、比爾·蓋茨和馬克·扎克伯格基金會(huì)）關(guān)于該領(lǐng)域資金瓶頸的指導(dǎo),。

NCATS繼續(xù)尋求有關(guān)美國組織芯片研究的公開和透明信息,，涉及所有感興趣的群體。有關(guān)組織芯片項(xiàng)目和計(jì)劃的全面信息可在NCATS網(wǎng)站上公開訪問⁶,。因此,，美國資助機(jī)構(gòu)/實(shí)體在早期階段就了解了該領(lǐng)域的進(jìn)展。NCATS繼續(xù)與美國聯(lián)邦機(jī)構(gòu)合作,，例如美國食品和藥物管理局,、美國國家航空航天局、生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局,、國防威脅減少局,、國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所、環(huán)境保護(hù)局和退伍軍人事務(wù)部,。比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)也參與MPS項(xiàng)目資助一段時(shí)間,。例如，在本報(bào)告期內(nèi)，美國巴爾的摩馬里蘭大學(xué)⁷和德國柏林TissuseGmbH⁸成為基于MPS的開發(fā)項(xiàng)目資金的新接受者,。與此同時(shí),，歐洲的資金在這一領(lǐng)域也變得更加活躍。一方面,，歐盟的大型合作項(xiàng)目,，如RISKHUNT3R⁹、geneTIGA¹⁰和TOP-GUT¹¹,，已將MPS組件納入其項(xiàng)目中,，另一方面，基于MPS的項(xiàng)目已在歐盟的項(xiàng)目組合中獲得批準(zhǔn),，如FLAMIN-GO¹²,、GUTVIBRATION¹³、EMAPS-SYS¹⁴和Tumor-LN-oC¹⁵,，以及UNLOOC¹⁶,，由ChipsJointUndertaking及其成員資助。

在荷蘭,，荷蘭科學(xué)研究組織授予了兩筆贈(zèng)款（1,，350萬歐元和300萬歐元），用于建立國家基礎(chǔ)設(shè)施hIDT INFRA和專業(yè)知識(shí)服務(wù)中心（SCE）：hIDT INFRA StemCells¹⁷和hIDT INFRA OoCDv¹⁸,。此外,，荷蘭國家增長基金還為NXTGER高科技生物醫(yī)學(xué)生產(chǎn)技術(shù)項(xiàng)目¹⁹撥款7600萬歐元，并為新的無動(dòng)物生物醫(yī)學(xué)翻譯中心撥款1.25億歐元,。哈佛大學(xué)韋茨研究所還獲得了美國生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局²⁰以及蓋茨基金會(huì)²¹的資助,。NC3R在MPS技術(shù)的不同呼吁中授予了項(xiàng)目²²。最近發(fā)表了一篇關(guān)于歐洲器官芯片研究的全面評(píng)論（Leonel da Silva和Blasimme,，2023）,。日本的一個(gè)項(xiàng)目旨在開發(fā)關(guān)鍵評(píng)估技術(shù)，旨在實(shí)現(xiàn)再生藥物和基因療法產(chǎn)業(yè)化,，該項(xiàng)目由日本醫(yī)學(xué)研究開發(fā)機(jī)構(gòu)資助（Ishida,，2021）。

因此,，已經(jīng)建立了更好的溝通,，有效地將這些目標(biāo)群體，特別是在美國,、歐洲和日本聚集在一起,。通過這些交流渠道獲得的經(jīng)驗(yàn)現(xiàn)在可以通過IMPSS的區(qū)域分會(huì)/分會(huì)在世界范圍內(nèi)傳播。

-為全球該領(lǐng)域的年輕科學(xué)家和技術(shù)人員建立可持續(xù)研討會(huì)和培訓(xùn)計(jì)劃,。

本建議主要指活躍在某個(gè)地理區(qū)域或國家的區(qū)域分會(huì)和協(xié)會(huì)的活動(dòng),。在歐洲,，EUROoCS以入門級(jí)EUROoCS學(xué)院以及理論/實(shí)踐EUROoCS暑期學(xué)校系列的形式為進(jìn)入充滿活力的MPS領(lǐng)域的新專業(yè)人士開設(shè)培訓(xùn)活動(dòng)。此外,，每月一次的EUROoCS網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)系列已經(jīng)開始,，其中包括MPS/芯片上器官領(lǐng)域的高級(jí)和初級(jí)專家的研究更新。

在韓國,，韓國先進(jìn)替代測試會(huì)議于2023年9月8日舉行，以”迎接未來：先進(jìn)替代測試”為主題,，成為有意義的國際學(xué)術(shù)交流以及國內(nèi)外與先進(jìn)替代測試相關(guān)的行業(yè),、學(xué)術(shù)界、研究中心和醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的場所,，為國家生物健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn),。

關(guān)于縮小溝通差距的進(jìn)一步建議

-學(xué)術(shù)界：通過微流體MPS支持僅專注于基礎(chǔ)和應(yīng)用科學(xué)發(fā)現(xiàn)的開放獲取期刊

-CAAT歐洲：每四年重復(fù)一次關(guān)于生物啟發(fā)MPS的CAAT利益相關(guān)者研討會(huì),。

到目前為止,，CAAT關(guān)于受生物啟發(fā)的MPS的研討會(huì)已定期舉辦四年,，相應(yīng)的第四次研討會(huì)報(bào)告也相應(yīng)地開放發(fā)布,。下一屆CAAT關(guān)于生物學(xué)啟發(fā)MPS的研討會(huì)預(yù)計(jì)于2027年舉辦,。

總而言之,，研討會(huì)參與者得出的結(jié)論是,，自2022年以來每年舉行的MPS世界峰會(huì)和建立IMPSS,，已有效彌補(bǔ)了2020年報(bào)告中提到的利益相關(guān)者溝通差距,。區(qū)域分會(huì)已經(jīng)成立：亞太分會(huì)在第二屆MPS世界峰會(huì)上成立,。關(guān)于監(jiān)管接受和相關(guān)資格活動(dòng)的建議進(jìn)展較少。然而,，2022年12月的FDA現(xiàn)代化法案2.0開啟了合格的芯片器官（MPS）解決方案作為有效的臨床前評(píng)估工具的可能性,。最終，這種替代測試方法的使用將有助于減少藥物測試中的動(dòng)物數(shù)量,。歐洲藥品管理局（EMA）在其至2025年的監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略中明確概述了遵循3R的新型體外和計(jì)算機(jī)模擬方法（例如復(fù)雜的體外系統(tǒng),，包括MPS）的使用和資格的建議。這些工作由EMA3R工作組協(xié)調(diào),，涵蓋人用和獸藥產(chǎn)品的應(yīng)用,。

研討會(huì)參與者詳細(xì)介紹了他們?cè)谙乱粋€(gè)時(shí)期通過IMPSS改善社區(qū)溝通的進(jìn)一步建議（見第7節(jié)方框2）。

5 如何實(shí)現(xiàn)監(jiān)管認(rèn)可的基于MPS的決策,？

2019年生物學(xué)啟發(fā)MPS研討會(huì)（Marx et al,，2020）指出了一個(gè)”監(jiān)管接受困境”，因?yàn)閺谋O(jiān)管角度來看,，行業(yè)中用于內(nèi)部決策的基于MPS的檢測試劑盒都沒有經(jīng)過資格或驗(yàn)證,，因此數(shù)據(jù)可用于藥物審批過程。MPS儀器和芯片的標(biāo)準(zhǔn)化水平較低以及基于MPS的檢測試劑的內(nèi)部特征水平仍然有限被認(rèn)為是主要挑戰(zhàn),。2019年研討會(huì)的參與者建議采取兩個(gè)方面的行動(dòng),，以加速未來監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)基于MPS的決策的接受：i）支持行業(yè)中基于MPS的檢測試劑盒資格,；ii）解決監(jiān)管機(jī)構(gòu)層面的監(jiān)管接受困境。在這里,，我們總結(jié)了各項(xiàng)建議取得的進(jìn)展,，以實(shí)現(xiàn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受的基于MPS的決策。

支持以MPS為基礎(chǔ)的鑒定活動(dòng)的建議,，以及在本報(bào)告所述期間取得的相關(guān)進(jìn)展：

-所有利益相關(guān)者：在監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)下,，促進(jìn)美國、歐洲和亞洲基于MPS的方法的定性和資格中心的進(jìn)一步發(fā)展和建立,。讓所有利益相關(guān)者參與此類中心的共同資助,，并確保此類中心的定性和資格計(jì)劃的協(xié)調(diào)，以避免全球范圍內(nèi)的冗余,。

-最終用戶（制藥公司,、生物技術(shù)公司）：共同資助或支持各種環(huán)境中基于MPS的檢測試劑盒資格的現(xiàn)有資金，包括研發(fā)中心（還應(yīng)考慮虛擬合同研究組織）,，以集中對(duì)特定CoU的基于MPS的檢測試劑盒進(jìn)行資格認(rèn)證,。這應(yīng)該會(huì)降低大型制藥公司以及小型制藥公司和生物技術(shù)公司中基于MPS的檢測的后期采用者的障礙。

呼吸道病毒大流行嚴(yán)重限制了本報(bào)告期內(nèi)建立新檢測中心的能力,。然而,，現(xiàn)有的美國組織芯片測試中心已經(jīng)取得了進(jìn)展：德克薩斯農(nóng)工大學(xué)組織芯片驗(yàn)證中心和麻省理工學(xué)院微生理系統(tǒng)定量特征組織芯片技術(shù)轉(zhuǎn)化中心，該中心自2016年以來就獲得了NIH的啟動(dòng)資金,。到2021年,，來自兩個(gè)中心的組織芯片測試中心團(tuán)隊(duì)將實(shí)現(xiàn)財(cái)務(wù)獨(dú)立和自我維持。麻省理工學(xué)院集團(tuán)創(chuàng)立了Javelin Biotech,，這是一家由風(fēng)險(xiǎn)投資支持的公司,，專注于組織建模以用于預(yù)測性藥物發(fā)現(xiàn)。德克薩斯農(nóng)工大學(xué)團(tuán)隊(duì)成立了德克薩斯農(nóng)工大學(xué)組織芯片驗(yàn)證聯(lián)盟,，以促進(jìn)行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用組織芯片,。

與此同時(shí)，匹茲堡大學(xué)資助了組織芯片數(shù)據(jù)中心,，為每個(gè)器官平臺(tái)建立數(shù)據(jù)庫,。最近報(bào)告稱，在使用此類數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建復(fù)雜疾病的計(jì)算機(jī)模型（Negi et al,，2023）以及對(duì)大分子候選藥物作用模式的機(jī)制理解（Lefever et al,，2022）方面取得了重大成功。這些成功故事在MPS世界峰會(huì)期間與社區(qū)分享,。因此,，自2023年以來，在世界其他地區(qū)建立此類中心的活動(dòng)有所加強(qiáng),。

韓國邁出了建立充滿活力的MPS資格中心的第一步：Osong-Korea MPS驗(yàn)證中心,，該中心正在合作,，通過成為3DMPS25商業(yè)化的主要推動(dòng)力，支持韓國飛躍為全球生物健康強(qiáng)國,。荷蘭正在建立一個(gè)名為hDMT INFRA的SCE國家基礎(chǔ)設(shè)施,，該基礎(chǔ)設(shè)施將為學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的所有用戶提供MPS/片上組織相關(guān)技術(shù)。第一批SCE目前正在hDMT INFRA內(nèi)建立,，將專注于人類成體干細(xì)胞和iPSC,。hDMT INFRA干細(xì)胞使具有成體干細(xì)胞和iPSC衍生物的芯片上器官模型群體能夠生成最佳的人體器官和疾病模型。這將通過位于萊頓,、烏得勒支和鹿特丹醫(yī)療中心的三個(gè)互補(bǔ)的SCE為研究界提供廣泛的服務(wù)來實(shí)現(xiàn),。服務(wù)將包括模型的獨(dú)立測試和資格認(rèn)證。

-最終用戶（制藥公司,，合同研究機(jī)構(gòu)）：成為IQ聯(lián)盟的成員，并積極追求基于MPS的檢測鑒定策略,。

截至2023年底,，IQMPS附屬機(jī)構(gòu)已增至26個(gè)成員，本報(bào)告期內(nèi),，Boehringer Ingelheim,、UCB、Incyte,、Roche,、Servier和DaiichiSankyo加入。IQMPS是制藥和生物技術(shù)公司的合作機(jī)構(gòu),，是國際制藥開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟（IQ-聯(lián)盟）的附屬機(jī)構(gòu),。它為適當(dāng)?shù)目缰扑幒献骱蛿?shù)據(jù)共享提供了一個(gè)全球場所，以促進(jìn)MPS模型的行業(yè)實(shí)施和資格認(rèn)證,。這五個(gè)工作組活躍在MPS最緊迫的轉(zhuǎn)化領(lǐng)域：戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)合作伙伴關(guān)系,、監(jiān)管外展、試點(diǎn)項(xiàng)目,、器官型手稿和景觀調(diào)查,。適當(dāng)?shù)恼鹿?jié)中引用了與本報(bào)告主題相關(guān)的IQMPS附屬機(jī)構(gòu)的最新工作。

解決監(jiān)管接受困境的建議,，每項(xiàng)建議都是報(bào)告期內(nèi)取得的各自進(jìn)展：

-最終用戶和供應(yīng)商：盡可能公開對(duì)基于MPS的測試進(jìn)行內(nèi)部可行性研究,，并具有特定的適用性。

-最終用戶,、供應(yīng)商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)：在最終用戶的監(jiān)督下生成基于MPS的檢測的用例,。

第一份在研究性新藥（IND）申請(qǐng)中作為支持證據(jù)提交的動(dòng)態(tài)MPS數(shù)據(jù)報(bào)告于2019年報(bào)告（Rumsey et al，2022）,。該用例基于賽諾菲應(yīng)用于罕見疾病的基于MPS的動(dòng)態(tài)模型,。該特定IND中新藥理學(xué)數(shù)據(jù)來自慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)疾病的Hesperos傳導(dǎo)速度模型,。這支持了II期臨床試驗(yàn)²⁷，該試驗(yàn)現(xiàn)已進(jìn)入III期試驗(yàn)²⁸,。從那時(shí)起,，最終用戶行業(yè)啟動(dòng)了越來越多的基于MPS的動(dòng)態(tài)檢測應(yīng)用的可行性研究和用例。

一項(xiàng)對(duì)人類肺泡芯片進(jìn)行研究的數(shù)據(jù)包含在向FDA提交的IND申請(qǐng)中,，該芯片經(jīng)歷周期性呼吸樣變形,，以調(diào)查物理力是否影響對(duì)病毒感染的先天免疫反應(yīng)，該申請(qǐng)要求將azeliragon納入人體臨床試驗(yàn),，用于治療住院的呼吸道病毒患者的病毒性肺炎（Bai et al,，2022）。

另一個(gè)典型的例子是Emulate Inc.的科學(xué)家發(fā)表的關(guān)于動(dòng)態(tài)肝臟器官芯片在預(yù)測小分子藥物誘導(dǎo)的肝損傷方面的努力CoU,，有機(jī)芯片開發(fā)商（Ewart et al,，2022）。在三位獨(dú)立的肝細(xì)胞捐贈(zèng)者中,，接觸27種小分子后,，肝臟芯片在該CoU中表現(xiàn)出87%的敏感性和100%的特異性。

此外,，加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家發(fā)表了一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究,，將3D模型、微孔和標(biāo)準(zhǔn)化微流體平臺(tái)結(jié)合到肝臟芯片中（Cox et al,，2022）,。

動(dòng)態(tài)MPS模型的最終用戶阿斯利康科學(xué)家發(fā)表了最近使用基于動(dòng)態(tài)人類MPS的骨髓模型進(jìn)行毒性評(píng)估的例子（Cairns et al，2023）,。

對(duì)灌流血管進(jìn)行建模的動(dòng)態(tài)MPS已被應(yīng)用于對(duì)毒蛇的影響進(jìn)行建模,，以建立治療蛇咬傷的功效試驗(yàn)（Bittenbinder et al，2024）Beiersdorf的一個(gè)團(tuán)隊(duì)評(píng)估了染料木黃酮在人類皮膚-肝臟芯片中的特定途徑代謝和毒代動(dòng)力學(xué)效應(yīng),。代謝率與人體體內(nèi)觀察到的短半衰期一致,。來自該MPS的代謝命運(yùn)和毒代動(dòng)力學(xué)的特定途徑信息可能與安全性評(píng)估相關(guān)（Tao et al，2024）,。

Abbvie的一個(gè)團(tuán)隊(duì)研究了MPS方法來確定前藥的藥代動(dòng)力學(xué),，這是一種用于解決口服給藥后滲透不良的常用策略。MPS方法優(yōu)于傳統(tǒng)模型,，如分離酶和transwell（Sharma et al,，2024）。

另一個(gè)探索動(dòng)態(tài)MPS平臺(tái)的用例的準(zhǔn)備工作通過最近的新聞發(fā)布公開,。在2024年4月24日成功舉行EMA創(chuàng)新工作組簡報(bào)會(huì)后,，來自六家制藥公司和MPS平臺(tái)供應(yīng)商的跨學(xué)科科學(xué)家聯(lián)盟開始準(zhǔn)備一項(xiàng)人體環(huán)形對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)估肝臟MPS在預(yù)測藥物誘導(dǎo)的肝損傷和內(nèi)在清除方面的重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性²⁹,。

雖然這些個(gè)別藥物項(xiàng)目的例子或概念驗(yàn)證研究令人鼓舞,，但大多數(shù)此類研究仍未發(fā)表,，或者-在正在開發(fā)的活性藥物分子的情況下-由于其保密性質(zhì)，僅在規(guī)定的交付時(shí)間后才發(fā)表,。當(dāng)作為支持證據(jù)數(shù)據(jù)納入IND或臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或隨后的上市許可申請(qǐng)時(shí),，它們至少是，研討會(huì)參與者預(yù)計(jì),，在未來幾年內(nèi),，社區(qū)將見證可公開訪問的行業(yè)案例研究數(shù)量的指數(shù)級(jí)增長，這些案例研究探討了在定義的CoU中動(dòng)態(tài)的單器官和多器官M(fèi)PS,。

一個(gè)由27名作者組成的小組,，代表了16家制藥公司在吸收、分布,、代謝和排泄（ADME）科學(xué),、臨床前安全性評(píng)估、研究毒理學(xué),、臨床藥理學(xué),、藥代動(dòng)力學(xué)、動(dòng)力學(xué)和代謝,、早期開發(fā)和發(fā)現(xiàn)生物學(xué)方面的綜合專業(yè)知識(shí)，詳細(xì)闡述了體外新方法學(xué)（NAM）的現(xiàn)狀和前景,，包括動(dòng)態(tài)MPS,，作為動(dòng)物使用的替代品，在2023年12月發(fā)表的評(píng)論中（Stresser et al,，2023年）,。專家們預(yù)計(jì)，獲得CoU資格,、常規(guī)監(jiān)管驗(yàn)收,，并最終廣泛部署體外新方法（NAM）候選藥物的安全性評(píng)估是漸進(jìn)的，跨越幾十年,。體外NAM確認(rèn)中的時(shí)間表考慮,，包括基于MPS的動(dòng)態(tài)測定，在其用于安全性和毒性評(píng)估以支持監(jiān)管決策的背景下,，已得到FDA/生物制品評(píng)價(jià)和研究中心的支持（阿維拉 et al,，2023）。除了詳細(xì)解釋技術(shù)驗(yàn)證要求外,，該出版物強(qiáng)調(diào),，生物學(xué)和毒理學(xué)模型和測定是可以鑒定的。藥物評(píng)價(jià)和研究中心的NAM鑒定過程旨在確定一種方法可以重復(fù)用于特定的監(jiān)管CoU,，要求就每種用途提交驗(yàn)證數(shù)據(jù),。歐洲藥品管理局在創(chuàng)新專責(zé)小組下設(shè)立了一個(gè)專門的免費(fèi)論壇,，供早期對(duì)話之用。該論壇向所有持份者開放,，不僅包括制藥公司,、中小型企業(yè)、學(xué)者和研究人員,，還包括公私營資助的財(cái)團(tuán),，例如創(chuàng)新藥物倡議³⁰。

這種對(duì)話可以指導(dǎo)利益相關(guān)者進(jìn)行EMA認(rèn)證,。最終,，基于MPS的動(dòng)態(tài)方法必須達(dá)到的認(rèn)證水平或嚴(yán)格性取決于如何在監(jiān)管決策過程中使用所得數(shù)據(jù)（即CoU）。如果將此類NAM作為支持性證據(jù)提交審查,，則可能不需要進(jìn)行資格審查,，如果它被用來探索藥物的潛在藥理學(xué)或篩選出具有潛在安全責(zé)任的候選藥物，它很可能不需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如EMA或FDA）的資格認(rèn)證,。EMA已經(jīng)接受MPS數(shù)據(jù)用于證明藥物的藥理學(xué),。FDA鼓勵(lì)提交此類數(shù)據(jù)，但與用于告知監(jiān)管決策的NAM不同,，這些用途對(duì)監(jiān)管安全決策的重要性較小,。

簡要回顧一下第一個(gè)靜態(tài)的基于MPS的人體復(fù)合體體外模型的驗(yàn)證歷史，以實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）基于指南的化學(xué)品/化妝品測試的測試發(fā)布,，這對(duì)于在該特定領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)監(jiān)管驗(yàn)收的方法和時(shí)間軸具有指導(dǎo)意義,。在空氣-液體界面重建人體表皮的體外培養(yǎng)模型。驗(yàn)證工作持續(xù)了13年,，直到2019年驗(yàn)證了初始測定并翻譯為OECDTG431以測試化學(xué)品對(duì)皮膚腐蝕的影響（OECD,，2019）。隨后,，OECDTG439于2021年發(fā)布,，使用靜態(tài)表皮模型測試皮膚刺激（OECD，2021年）,。Cosmetics Europe,，化妝品和個(gè)人護(hù)理行業(yè)的歐洲貿(mào)易協(xié)會(huì)，在2017年參與了由德國漢堡的拜爾斯多夫公司主導(dǎo)提出的一項(xiàng)計(jì)劃,，目的是評(píng)價(jià)這種重建的人表皮模型的動(dòng)態(tài)MPS共培養(yǎng)物的應(yīng)用價(jià)值,，所述模型整合到供應(yīng)商TissUse GmbH（柏林，德國）的商業(yè)化微流控系統(tǒng)HUMMIC類器官串聯(lián)培養(yǎng)平臺(tái)中,。

HUMMIC的二聯(lián)芯片Chip2平臺(tái)支持經(jīng)驗(yàn)證的人體皮膚模型與合格的人體3D肝臟細(xì)胞球模型的循環(huán)串聯(lián),。多年來，由最終用戶拜爾斯多夫領(lǐng)導(dǎo)并由歐洲化妝品委員會(huì)監(jiān)督的驗(yàn)證程序已經(jīng)產(chǎn)生了資格專業(yè)知識(shí)，并生成了一組數(shù)據(jù),，用于研究藥物代謝動(dòng)力學(xué),、第一途徑代謝、毒理學(xué),、和毒性動(dòng)力學(xué)（Brandmair et al,，2024；Kühnl et al,，2021,；Tao et al，2021,；Tao et al,，2024年）。該鑒定過程由各種用例驅(qū)動(dòng),，不斷改進(jìn)模型的性能參數(shù)和相應(yīng)CoU的測定方法,。最終導(dǎo)致在動(dòng)態(tài)雙穩(wěn)態(tài)中取代表皮模型的研究。該程序在人體動(dòng)態(tài)雙器官模型測試設(shè)置中生成關(guān)于所選CoU的可再現(xiàn)數(shù)據(jù),，因此為化學(xué)品測試領(lǐng)域的進(jìn)一步驗(yàn)證工作提供了良好的基礎(chǔ),，例如，毒理學(xué),。所獲得的專業(yè)知識(shí)現(xiàn)在可以同樣有效地應(yīng)用于藥物開發(fā)的驗(yàn)證程序,。已經(jīng)提出了一種驗(yàn)證過程（包括連續(xù)質(zhì)量控制措施），該過程偏離了經(jīng)典的OECD程序,，但有望更快（Pamies et al,，2024）。

—監(jiān)管機(jī)構(gòu)：就美國,、歐洲及亞洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)在美國食品及藥物管理局的監(jiān)管下，接受生物啟發(fā)的多用途血清分析法進(jìn)行藥物測試的各方面事宜,，編制一份立場文件,。這份立場文件應(yīng)可指導(dǎo)申辦者了解有關(guān)機(jī)構(gòu)如何根據(jù)個(gè)案處理數(shù)據(jù)。

呼吸道病毒疫情再次嚴(yán)重限制了國際面對(duì)面交流至少兩年半,。

盡管如此,，由于NIH組織芯片計(jì)劃，IQMPS附屬機(jī)構(gòu)和FDA之間在美國建立了良好的溝通結(jié)構(gòu),，因此能夠就藥物開發(fā)中復(fù)雜體外模型的評(píng)價(jià)和采用的觀點(diǎn)舉行研討會(huì)（Baran et al,，2022年）。新冠疫情結(jié)束后,，立即恢復(fù)與其他國家和地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的呼吸道病毒大流行病,。該建議在下一個(gè)時(shí)期仍然有效（見第7節(jié)方框1）。

2011年起草了關(guān)于3R檢測方法監(jiān)管驗(yàn)收原則的EMA指南。

監(jiān)管驗(yàn)收不僅應(yīng)視為將新的3R檢測方法納入監(jiān)管檢測指南（可以是EMA指南）,，也可作為人用或獸用國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）發(fā)布的國際指南,。監(jiān)管驗(yàn)收還包括對(duì)使用新的3R檢測方法（尚未）獲得的結(jié)果的逐案驗(yàn)收。包括在監(jiān)管決策的特定指南中,。該指南中提供了監(jiān)管驗(yàn)收的高級(jí)別標(biāo)準(zhǔn),，包括定義的測試方法的可用性，在特定CoU中的相關(guān)性和局限性的證明,，該準(zhǔn)則還允許自愿提交3R測試方法生成的數(shù)據(jù),，同時(shí)生成數(shù)據(jù)使用現(xiàn)有方法，僅用于評(píng)估監(jiān)管可接受性,。EMA于2017年舉辦了一次研討會(huì),，以促進(jìn)歐洲監(jiān)管環(huán)境、最終用戶和方法開發(fā)者之間的早期對(duì)話,，以推動(dòng)所有利益相關(guān)者就MPS技術(shù)的認(rèn)證需求進(jìn)行合作,。

EMA3Rs工作組目前正在修訂其關(guān)于3Rs檢測方法監(jiān)管驗(yàn)收原則的指南，以納入包含MPS（包括器官芯片模型）特定CoU資格標(biāo)準(zhǔn)的附件³¹,。此外,，還成立了國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)3Rs工作組，以努力協(xié)調(diào)NAM的監(jiān)管驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),。

—監(jiān)管機(jī)構(gòu)：建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的年度會(huì)議形式,，召集來自美洲、歐洲,、亞洲和其他地區(qū)的藥品,、食品和生物制劑領(lǐng)域的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以協(xié)調(diào)監(jiān)管科學(xué),，跟蹤和分析監(jiān)管層面的基于MPS的數(shù)據(jù)（例如,，試驗(yàn)用藥品檔案，IND）,，并組織制定基于MPS的試驗(yàn)的ICH指南,，以取代現(xiàn)有的基于動(dòng)物的ICH指南。

由于大流行,，這項(xiàng)建議未能在上一個(gè)報(bào)告期執(zhí)行,，因此將結(jié)轉(zhuǎn)到下一個(gè)報(bào)告期（見第7節(jié)方框3）。

研討會(huì)的與會(huì)者得出結(jié)論認(rèn)為,，在對(duì)候選藥物的臨床前測試以及制藥和生物技術(shù)行業(yè)的內(nèi)部決策中,，基于MPS的檢測方法取得了重大進(jìn)展。此外,，體外NAM和基于MPS的動(dòng)態(tài)檢測方法已經(jīng)獲得了政治支持和曝光率,，至少在美國和歐洲是如此。在本報(bào)告所述期間，新的高級(jí)別政策聲明證明了這一點(diǎn)：202132年EMA減少動(dòng)物試驗(yàn)的行動(dòng)和美國FDA現(xiàn)代化法案2.0,。后者沒有改變?nèi)魏维F(xiàn)有法規(guī),，但特別提到的基于細(xì)胞的測定，（如器官芯片）和生物打印或計(jì)算模型作為非臨床研究的一部分,。（之前為臨床前）測試組合（Adashi et al,，2023年）。這些活動(dòng)吸引了公眾的關(guān)注,，只有歐盟（EU）全面禁止化妝品動(dòng)物試驗(yàn),，2013年生效，這是歐盟理事會(huì)和議會(huì)在2003年設(shè)定的最后期限,，也是美國環(huán)境保護(hù)署在2019年承諾到2035年逐步淘汰所有哺乳動(dòng)物試驗(yàn)的最后期限（美國環(huán)保署最近放棄了后一個(gè)最后期限（格林非臨床測試方法也已經(jīng)涵蓋了上述歐盟的模式,。歐盟制藥立法的當(dāng)前改革提案33明確將”非臨床”定義為在體外、計(jì)算機(jī)或化學(xué)中進(jìn)行的研究或測試,，或與藥品安全性和有效性研究相關(guān)的非人類試驗(yàn),。此類試驗(yàn)可能包括簡單和復(fù)雜的基于人類細(xì)胞的試驗(yàn)、MPS（包括器官芯片）,、計(jì)算機(jī)建模,、其他非人類或基于人類生物學(xué)的試驗(yàn)方法以及基于動(dòng)物的試驗(yàn)。盡管有這些聲明和一些相應(yīng)的程序,，但只有少數(shù)NAMs的例子,，其中沒有一個(gè)來自MPS，已經(jīng)提交給CDER,，并對(duì)產(chǎn)品安全評(píng)估做出了貢獻(xiàn),，例如，在皮膚敏化和光毒性電位的體外評(píng)估中,。然而,，這些和其他現(xiàn)成的和驗(yàn)證過的NAMs只解決了有限數(shù)量的非臨床問題。從nam生成的非臨床數(shù)據(jù)目前可以提交給現(xiàn)有的應(yīng)用程序,，以及證明其有效性所需的信息（Avila等,，2023）。動(dòng)態(tài)MPS的一個(gè)障礙是,，用于工業(yè)決策的只有少數(shù)特征良好的MPS模型的商業(yè)可用性有限。相比之下,，在非臨床動(dòng)物研究中通常評(píng)估約50個(gè)組織,。在過去的幾年里，在學(xué)術(shù)環(huán)境中,，在動(dòng)態(tài)MPS中實(shí)施了一個(gè)不斷增長的器官組合,，取得了巨大的進(jìn)展（Shoji等，2023）。然而,，他們的CoU資格仍然是一項(xiàng)艱巨的長期任務(wù),。

在實(shí)踐中，制藥行業(yè)中使用的基于MPS的動(dòng)態(tài)方法都沒有資格在知情的監(jiān)管環(huán)境中進(jìn)行關(guān)鍵決策,，例如批準(zhǔn)過程,。圖4說明了動(dòng)態(tài)MPS在醫(yī)療保健中使用的質(zhì)量管理場景。

ICH指南提供了關(guān)于新藥批準(zhǔn)要求的指南,，如新的化學(xué)實(shí)體,、生物實(shí)體或細(xì)胞和基因療法，而基于MPS的動(dòng)態(tài)診斷的驗(yàn)證,，以告知患者的精確醫(yī)學(xué)方法,，由質(zhì)量要求支持的體外診斷法規(guī)管理，如ISO13485/21CFR820,。藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)是制藥行業(yè)關(guān)鍵安全性研究和臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)患者進(jìn)行體外診斷試驗(yàn)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),。除了動(dòng)態(tài)MPS的這兩個(gè)最終用戶組外，合同研究組織行業(yè)可以為需要這種高質(zhì)量背景的制藥贊助商建立一些合同安全性測試（圖4,，上面的黃色虛線方塊）,。

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)驗(yàn)室須接受認(rèn)證機(jī)構(gòu)的定期外部審核。據(jù)研討會(huì)與會(huì)者所知,，這些實(shí)驗(yàn)室目前尚未實(shí)施動(dòng)態(tài)MPS,。

大多數(shù)采用動(dòng)態(tài)MPS的研究和開發(fā)活動(dòng)都是在傳統(tǒng)的研究實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的，無論是否有既定的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)則,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都由實(shí)驗(yàn)室管理人員決定,。參與的科學(xué)家的專業(yè)知識(shí)決定了這些實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量水平。來自所有利益相關(guān)者群體的實(shí)驗(yàn)室-學(xué)術(shù)界,，供應(yīng)商,，最終用戶和監(jiān)管機(jī)構(gòu)-屬于這一類（圖4，白色填充的虛線方塊）,。制藥行業(yè)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由法律的和知識(shí)產(chǎn)權(quán)考慮因素驅(qū)動(dòng),。

過去已制定了規(guī)范該領(lǐng)域使用的體外技術(shù)的指導(dǎo)文件。已制定了一項(xiàng)良好細(xì)胞和組織培養(yǎng)規(guī)范（GCCP）2.0指南,，用于體外NAM的操作,，包括動(dòng)態(tài)MPS（Pamies et al，2022）,，許多使用動(dòng)態(tài)MPS的研究實(shí)驗(yàn)室自愿遵守該標(biāo)準(zhǔn),。（Pamies et al，2024）,。

圖4：在醫(yī)療保健中使用基于MPS的動(dòng)態(tài)方法的質(zhì)量管理前景

學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室（灰色）,、供應(yīng)商實(shí)驗(yàn)室（綠色）,、監(jiān)管實(shí)驗(yàn)室（棕色）和最終用戶實(shí)驗(yàn)室（藍(lán)色）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平與方法的擬議標(biāo)準(zhǔn)化程度（取決于其預(yù)期用途）成圖，黃色填充的虛線方塊表示需要外部審核的質(zhì)量水平,。

2018年4月發(fā)布了OECDGD289《體外試驗(yàn)方法良好規(guī)范》,，用于開發(fā)和實(shí)施人體安全性評(píng)估（GIVIMP）中的體外試驗(yàn)方法。該指南旨在通過應(yīng)用所有必要的良好科學(xué),，從體外方法開發(fā)到體外方法實(shí)施的技術(shù)和質(zhì)量實(shí)踐,，以供監(jiān)管使用。最后,，IQMPS附屬機(jī)構(gòu)推薦了復(fù)雜體外模型的開發(fā),、鑒定和實(shí)施指南，包括動(dòng)態(tài)MPS,，促進(jìn)資格審查工作（Ekert et al,，2020年）。研討會(huì)與會(huì)者強(qiáng)調(diào),，用于藥品決策的合格監(jiān)管接受方法的時(shí)間可能非常不同,，取決于行業(yè)細(xì)分這導(dǎo)致了不同的資格要求，可以通過靈活的質(zhì)量管理和適用的資格認(rèn)證方法來滿足（Pamies et al,，2024）,。

動(dòng)態(tài)MPS支持的疾病機(jī)制的開創(chuàng)性基礎(chǔ)研究、早期發(fā)現(xiàn)和大多數(shù)科學(xué)工作假設(shè)都源于學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室,。此類制藥和生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室可以使用動(dòng)態(tài)MPS進(jìn)行疾病建模,、早期藥物發(fā)現(xiàn)、探索性研究,、初級(jí)藥理學(xué),、前瞻性和回顧性研究毒理學(xué)、和功效測試,。監(jiān)管機(jī)構(gòu)在這些類型的實(shí)驗(yàn)室中基于動(dòng)態(tài)MPS進(jìn)行監(jiān)管科學(xué),。MPS供應(yīng)行業(yè)運(yùn)營此類實(shí)驗(yàn)室以開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化生物模型和CoU測定。

研討會(huì)與會(huì)者提供了他們關(guān)于在下一個(gè)時(shí)期加快監(jiān)管決策的進(jìn)一步建議的細(xì)目（見第7節(jié)方框3）,。

6 在中國如何發(fā)表的與MPS相關(guān)的重要研究,？

近年來，在科研產(chǎn)出和高影響力研究方面,，中國已趕上美國（瓦格納 et al,，2022）³⁵。中國以中文出版的科學(xué)文獻(xiàn)占很大比例,。

最近對(duì)2010年后通過Ovid³⁶,、PubMed³⁷、Scopus³⁸和WebofScience³⁹存放在文獻(xiàn)數(shù)據(jù)EMBASE中的器官芯片研究出版物進(jìn)行了嚴(yán)格的全球薈萃分析,，確定了2181篇相關(guān)研究文章,，其中美國占812篇文章（37%），其次是歐洲研究區(qū),，有746篇文章（34%）,，中國202篇（9%）（Shoji et al2023）。分析使用英語數(shù)據(jù)庫,。研討會(huì)參與者有興趣了解是否有關(guān)于生物啟發(fā)的MPS的有價(jià)值的中文文獻(xiàn)流,，這些文獻(xiàn)流是那些中文不流利的社區(qū)成員由于語言障礙而錯(cuò)過的。為了粗略了解芯片上的器官,，針對(duì)目前只有中文版的芯片領(lǐng)域,，研討會(huì)的參與者使用相同的器官芯片相關(guān)檢索詞目錄，比較了中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）和PubMed數(shù)據(jù)庫中科學(xué)出版物的點(diǎn)擊量,。CNKI是中國廣泛使用的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,，涵蓋了科學(xué)、工程,、生物醫(yī)學(xué),、生物工程、生物醫(yī)學(xué),、生物醫(yī)學(xué),、醫(yī)學(xué)工程、生物醫(yī)學(xué),、醫(yī)學(xué)工程,、生物醫(yī)學(xué)、生物農(nóng)業(yè),、醫(yī)學(xué),、社會(huì)科學(xué)、法律,、教育,、人文、經(jīng)濟(jì),、管理,、工程和技術(shù)。數(shù)據(jù)庫利用了國內(nèi)廣泛的資源,，包括學(xué)術(shù)期刊,、碩士和博士論文、會(huì)議記錄,、科學(xué)報(bào)告和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),，主要以中文出版。特別是CNKI收集了400多個(gè),，2000篇博士論文和500萬篇碩士論文,，其中大部分包含EMBASE,、PubMed、Scopus或WebofScience未涵蓋的未發(fā)表研究,。相比之下,，PubMed數(shù)據(jù)庫包含超過3600萬篇生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的引文和摘要。

它不包括全文期刊文章,；PubMed中的引文主要來自生物醫(yī)學(xué)和健康科學(xué)以及相關(guān)學(xué)科,，如生命科學(xué)，行為科學(xué),，化學(xué)科學(xué)和生物工程,。因此，這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫在范圍上非常不同,，并且基于不同細(xì)節(jié)的源材料,。但是，它們?yōu)橹袊蛧H上的MPS研究人員提供了第一個(gè)相關(guān)信息來源,。

根據(jù)補(bǔ)充資料2所述方法,，于2023年6月24日將相關(guān)術(shù)語應(yīng)用于PubMed和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)查。共有43個(gè)調(diào)查術(shù)語與10個(gè)人類系統(tǒng)中的9個(gè)相關(guān),，在PubMed數(shù)據(jù)庫中產(chǎn)生了967個(gè)點(diǎn)擊率,，其中17個(gè)與8個(gè)人類系統(tǒng)相關(guān)的術(shù)語在中文數(shù)據(jù)庫中也產(chǎn)生了3606個(gè)點(diǎn)擊率。這個(gè)簡短,、粗略的快照為研討會(huì)參與者提供了充分的證據(jù),，證明中國CNKI數(shù)據(jù)庫中存儲(chǔ)的器官芯片文獻(xiàn)很可能包含有價(jià)值的科學(xué)成果，這些成果目前對(duì)于不精通中文的全球MPS社區(qū)成員來說是無法訪問的,。其他地區(qū)可能也是如此,，例如日本，在那里基于MPS的研究正在進(jìn)行,，母語文章是科學(xué)交流的常用工具,。因此，他們建議采取機(jī)制和行動(dòng),，將中國學(xué)術(shù)MPS出版物組合中的相關(guān)高質(zhì)量數(shù)據(jù)集提供給英語MPS社區(qū),，反之亦然。以方便所有感興趣的中國科學(xué)家以其母語隨時(shí)了解全球MPS社區(qū)的發(fā)展情況（見第7節(jié)框1）,。這些建議也適用于未來可能以當(dāng)?shù)卣Z言出版MPS相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)的其他地區(qū),，如日本或南美。

7 為下一階段準(zhǔn)備的信息和建議

2015年路線圖中所述的從2020年起有機(jī)體將在工業(yè)上適用的期望并沒有實(shí)現(xiàn),。相反,，靜態(tài)和動(dòng)態(tài)單器官和多器官M(fèi)PS現(xiàn)在被廣泛應(yīng)用于全球?qū)嶒?yàn)室的多個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域。第一個(gè)將基于MPS的模型和測定與計(jì)算建模和計(jì)算機(jī)模擬相結(jié)合的混合方法已經(jīng)報(bào)道,。強(qiáng)大的聯(lián)盟,，如IQMPS附屬公司,，主張其CoU資格用于內(nèi)部最終用戶決策，并從長遠(yuǎn)來看,，用于知情的監(jiān)管授權(quán),。然而，盡管研究活動(dòng)快速增加,，方法開發(fā)和最終用戶實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部決策標(biāo)準(zhǔn)化取得了合理進(jìn)展，這些方法都還沒有達(dá)到支持關(guān)鍵的,、知情的監(jiān)管決策的資格水平,。因此，2015年路線圖的另一個(gè)期望還沒有實(shí)現(xiàn),。

因此,，2023年研討會(huì)的參與者根據(jù)他們的知識(shí)和信念更新了未來15年的MPS路線圖（圖5）。

在快速增長的學(xué)術(shù)領(lǐng)域,，短期重點(diǎn)是增加MPS的生物學(xué)復(fù)雜性,，例如血管化、神經(jīng)支配,、免疫,、機(jī)械和電線索以及微生物組研究，并實(shí)現(xiàn)新的功能讀數(shù),，例如非侵入性光學(xué)分析,。人類生物體芯片解決方案的研究和開發(fā)已成為長期目標(biāo)，而先進(jìn)的疾病建模與計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué),、藥效學(xué),、ADME和QIVIVE建模相結(jié)合，計(jì)算機(jī)模擬是一種媒介學(xué)術(shù)界的長期關(guān)注,。這將為創(chuàng)建MPS數(shù)字組合提供基礎(chǔ),。后者是未來十年內(nèi)進(jìn)展的主要挑戰(zhàn)。器官芯片系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)想在所有層面上,，并沿著明確定義的標(biāo)準(zhǔn)化路線圖,。

圖5：基于MPS的動(dòng)態(tài)患者利益和動(dòng)物福利路線圖

基于MPS的預(yù)期動(dòng)態(tài)進(jìn)展在學(xué)術(shù)界（灰色）、供應(yīng)商行業(yè)（綠色）和最終用戶行業(yè)中突出顯示（深藍(lán)色）和監(jiān)管機(jī)構(gòu)（棕色）在未來15年,。新的動(dòng)態(tài)單器官翻譯（淺紅色箭頭）或多器官（淺藍(lán)色箭頭）生物MPS方法進(jìn)入最終用戶和監(jiān)管驗(yàn)收說明,。此外，示出了利益相關(guān)者之間的組合生物和新MPS數(shù)字孿生技術(shù)的轉(zhuǎn)移（灰色,、淺藍(lán)色和紅色箭頭的組合）,。

MPS供應(yīng)商行業(yè)目前專注于優(yōu)化芯片設(shè)計(jì)和不斷增長的標(biāo)準(zhǔn)化新器官模型組合。中期目標(biāo)是提高自動(dòng)化水平,，并在MPS平臺(tái)中實(shí)現(xiàn)新穎的讀數(shù),。

來自學(xué)術(shù)界和供應(yīng)商行業(yè)的優(yōu)化MPS解決方案的持續(xù)流,，與內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)化流程相結(jié)合，將使最終用戶能夠在機(jī)制研究,、主要藥理學(xué),、療效測試、計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué),、藥效學(xué),、以及ADME和QIVIVE模型用于內(nèi)部決策。在未來十年中,，MPS-因此,，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的互動(dòng)，以獲得科學(xué)建議,，預(yù)計(jì)將同時(shí)增加對(duì)關(guān)鍵安全性研究的關(guān)注,。行業(yè)對(duì)投資MPS作為藥物測試替代模型的強(qiáng)烈興趣和承諾是顯而易見的，不同公司的大量有針對(duì)性的投資強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn),，一個(gè)典型的例子是羅氏最近開設(shè)了自己的人類生物學(xué)研究所（IHB）,，該研究所致力于類器官、人類模型系統(tǒng)和轉(zhuǎn)化生物工程的研究,。

對(duì)于制藥行業(yè)和醫(yī)療保健系統(tǒng)來說,，有吸引力的長期目標(biāo)通常也是基于生物MPS孿生技術(shù)的（非）臨床治療試驗(yàn)和實(shí)施個(gè)性化的治療結(jié)果預(yù)測。

開發(fā)人員和最終用戶之間需要就實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的需求和差距進(jìn)行交流,。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)將繼續(xù)通過監(jiān)管科學(xué)增加對(duì)MPS的參與,。預(yù)計(jì)在未來十年內(nèi)，將加大對(duì)基于MPS的研究的科學(xué)建議的力度,，并在IND申請(qǐng)中審查越來越多的基于MPS的數(shù)據(jù)集,。然而，基于經(jīng)驗(yàn)證的基于MPS的測定的新藥的知情批準(zhǔn)具有非常長期的監(jiān)管前景,。隨后,，最長期的監(jiān)管目標(biāo)是為基于MPS的檢測制定ICH或OECD指南。

為今后幾年制定了建議,，以解決獲得科學(xué)工具和資源的瓶頸問題（插文1）,，通過IMPSS和EUROoCS進(jìn)一步改善社區(qū)溝通（插文2），并加快行動(dòng),，以實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)的MPS知情監(jiān)管決策（插文3）,。

MPS有可能改變基礎(chǔ)研究、醫(yī)療保健和動(dòng)物福利,。未來五年的重點(diǎn)是增加生物復(fù)雜性,，改進(jìn)現(xiàn)有的和增加新的功能讀數(shù)，并推進(jìn)相應(yīng)的芯片設(shè)計(jì)。有吸引力的短期發(fā)展機(jī)會(huì)在于以下領(lǐng)域：

1）開發(fā)系統(tǒng),，以解決尚未明確定義的領(lǐng)域（例如,，神經(jīng)科學(xué)和行為研究）。

2）模擬復(fù)雜的人類（病理）生理學(xué)（例如發(fā)育,，代謝,，免疫）和表征環(huán)境和藥物暴露的長期，系統(tǒng)和發(fā)育健康影響,。

3）跨物種轉(zhuǎn)化（如腫瘤學(xué),、精神病學(xué)、眼科,、老齡化,、生殖健康）。

4）建立人類特異性（病理）生理學(xué)模型,，用于評(píng)估動(dòng)物研究中未充分建模的生物治療，因?yàn)榘袠?biāo),，治療機(jī)制和毒性通常是人類特異性的,。

中期（5-10年）動(dòng)態(tài)MPS的重點(diǎn)是復(fù)雜的人類疾病建模、人工智能輔助讀數(shù),、CoU檢定以及基于計(jì)算機(jī)模擬,、機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算建模創(chuàng)建MPS數(shù)字組合。隨著MPS技術(shù)在其生命周期的各個(gè)階段越來越多地遇到人工智能平臺(tái),，設(shè)想在所得到的體外和計(jì)算機(jī)模擬的人類模型之間的訓(xùn)練和反饋回路來推進(jìn)該領(lǐng)域,。

為了實(shí)現(xiàn)與下列需求有關(guān)的中期目標(biāo)，需要適當(dāng)改善基礎(chǔ)設(shè)施,，以提高該領(lǐng)域創(chuàng)新的速度和多樣性：

1）來自不同人群（如種族,、性別、發(fā)育年齡）的標(biāo)準(zhǔn)化原代細(xì)胞和干細(xì)胞的細(xì)胞庫,。

2）來自動(dòng)物模型的細(xì)胞和組織庫,。

3）集中式和可互操作的數(shù)據(jù)庫和分析工具。

4) 平臺(tái)自動(dòng)化,，內(nèi)置傳感器,，以捕獲表型動(dòng)態(tài)。

5) 用于計(jì)算機(jī)模擬和建模的臨床前和臨床培訓(xùn)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集,。

6) 最終用戶和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)共享機(jī)制,。

長期生物MPS組合方法（10年以上）的重點(diǎn)是它們與合成生物學(xué)的結(jié)合，創(chuàng)建個(gè)性化的MPS哨兵作為集成傳感器,，以及開發(fā)生物體芯片解決方案及其與AI輔助的MPS數(shù)字孿生方法的結(jié)合,。將MPS用于早期產(chǎn)品開發(fā)的前景，例如，前負(fù)荷毒性測試作為研究毒理學(xué)（Beilmann et al,，2019）或綠色毒理學(xué)（Maertens et al,，2024）或?qū)θ祟惐┞扼w項(xiàng)目的討論（Hartung，2023,；Sillé et al,，2024）代表了擴(kuò)大MPS應(yīng)用的進(jìn)一步機(jī)會(huì)。

研討會(huì)的參與者相信,，生物和數(shù)字混合MPS組合方法,，模擬人類（病理）生理學(xué)的真實(shí)的水平，是改變?nèi)祟惢A(chǔ)研究,，藥物開發(fā)和個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療的最終工具,。這將使動(dòng)態(tài)超生理MPS系統(tǒng)觸手可及，不受phylo和胚胎發(fā)育的限制,，并對(duì)兩種新架構(gòu)開放,，如供體功能單元的人工組合，以及新的輸入,，如光遺傳學(xué)或腦機(jī)接口,。這種新的設(shè)計(jì)師MPS旨在創(chuàng)造新的人工功能，如肝臟分泌胰島素,，感受張力的肌肉細(xì)胞,，或新的生物神經(jīng)回路進(jìn)行監(jiān)測。這些方法可以為未來在人類生活內(nèi)外的發(fā)現(xiàn)開辟全新機(jī)會(huì)滿足學(xué)術(shù)好奇心,。

人體仿生微生理系統(tǒng)（類有機(jī)體）

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)--- HUMIMIC

類器官是指在結(jié)構(gòu)和功能上都類似來源器官或組織的模擬物,，通過取特定器官的干細(xì)胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化,，能獲得微型的器官樣的三維培養(yǎng)物,，在體外模擬人體器官發(fā)育過程。

類器官芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是一種微流控微生理系統(tǒng)平臺(tái),，能夠維持和培養(yǎng)微縮的類器官,，模擬其各自的全尺寸對(duì)應(yīng)器官的生物學(xué)功能和生物的主要特征，如生物流體流動(dòng),，機(jī)械和電耦合,，生理組織與流體、組織與組織的比例,。

德國TissUse GmbH公司致力于建設(shè)"多器官芯片”技術(shù)平臺(tái),，是全球技術(shù)的多器官串聯(lián)芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統(tǒng)）方案的供應(yīng)商,。

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體外人體系統(tǒng)有機(jī)體生物學(xué)的概念在12年前就被提出來,，當(dāng)時(shí)被稱為“芯片上的人體human-on-a-chip”或“芯片上的身體body-on-a-chip”,，從“多器官串聯(lián)芯片Multi-Organ-on-Chip”發(fā)展而來，將多個(gè)類器官串聯(lián)起來共培養(yǎng),。

微生理系統(tǒng)MPS成為體外在生物學(xué)上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態(tài)的技術(shù)平臺(tái),，因此，微生理系統(tǒng)能夠以高精度為每個(gè)患者篩選出個(gè)性化治療方案,。與此同時(shí),，第一個(gè)人類類器官——干細(xì)胞衍生的復(fù)雜三維器官模型，可以在體外擴(kuò)增和自我組織——已經(jīng)證明,，只要給人類干細(xì)胞提供相應(yīng)誘導(dǎo)分化及生長環(huán)境,，就可以在體外自我組裝成人體類器官。這些早期的類器官可以精確地反映出人體中對(duì)應(yīng)器官的一系列生理狀態(tài)和病理特征,。我們現(xiàn)在把過去的“芯片上的人體human-on-a-chip”的概念發(fā)展成“類有機(jī)體Organismoid”的理論,。首先，我們提出了“類有機(jī)體”的概念,，即通過體外的自我組裝的過程,，模仿個(gè)體從卵細(xì)胞到性成熟的發(fā)生過程，培養(yǎng)出的——微小的,、無思維,、無情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統(tǒng)（MPS）人體長期類器官培養(yǎng),；（或器官芯片）可以模擬人類生物學(xué)，因此,，可以對(duì)器官的生理功能,、器官串?dāng)_和藥物的藥理作用進(jìn)行詳細(xì)的時(shí)間研究。MPS努力的一個(gè)主要目標(biāo)是概括疾病狀態(tài)并研究藥物治療的效果,。這些模型有可能改變藥物發(fā)現(xiàn),，使新的藥物靶點(diǎn)的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對(duì)藥物干預(yù)進(jìn)行測試,。最近的一些出版物表明,，在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺(tái),。肺等價(jià)物和肝臟等價(jià)物的疾病模型的進(jìn)一步發(fā)展正在進(jìn)行中,。然而，人類全身性疾病的進(jìn)展是通過破壞兩個(gè)或多個(gè)器官的穩(wěn)態(tài)串?dāng)_,。為了模擬這種系統(tǒng)相互作用,，一些微生理平臺(tái)的目標(biāo)是在不同的培養(yǎng)室中開發(fā)不同類器官的芯片上共培養(yǎng)，通過微流體通道相互連接,。在多器官芯片（MOC）平臺(tái)上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟球體的器官型穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng),。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經(jīng)元組織模型長期共培養(yǎng)，進(jìn)行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試,。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統(tǒng)（MPS）（或器官芯片）是指長期培養(yǎng)人體類器官,，可以模擬人類生物學(xué)，因此,，可以對(duì)器官的生理功能,、器官之間的交流和藥物的獨(dú)理作用進(jìn)行研究。MPS的一個(gè)主要目標(biāo)是構(gòu)建疾病模型并研究藥物治療的效果,。這些模型可以促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn),，新靶點(diǎn)的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學(xué)相關(guān)模型中對(duì)給藥進(jìn)行測試,。最近的一些文獻(xiàn)證明表明,，科學(xué)界在開發(fā)相關(guān)的人體模型方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片,。肺類器官和肝臟類器官的疾病模型的正在進(jìn)一步發(fā)展中,。然而，人類全身性疾病的發(fā)生通常是通過兩個(gè)或多個(gè)器官的穩(wěn)態(tài)交流通訊被破壞,。為了模擬這種多器官相互作用的系統(tǒng)性,，很多微生理平臺(tái)開發(fā)了不同類器官在芯片上的共培養(yǎng)，并且通過微流體通道相互連接,。在多器官串聯(lián)芯片（MOC）平臺(tái)上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟類器官的穩(wěn)態(tài)長期共培養(yǎng),。隨后，也建立基于MOC的肝臟類器官,、腸道類器官和神經(jīng)元（腦類器官）長期共培養(yǎng),，進(jìn)行全身重復(fù)劑量物質(zhì)測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)包括控制單元和芯片,，控制單元能夠模擬人體內(nèi)生理環(huán)境,，包括溫度、壓力,、真空度,、微流道循環(huán)頻率、時(shí)間等參數(shù),，芯片有不同的微流道設(shè)計(jì),，針對(duì)不同的器官可以單獨(dú)設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境,?？商峁┎煌惼鞴俚拇?lián)共培養(yǎng)方案，避免單一類器官無法模擬人體復(fù)雜生理學(xué)條件下器官相互通訊交流的不足,。通過類器官模擬人類器官組織的生理發(fā)育過程,，應(yīng)用于疾病模型,、腫瘤發(fā)生、以及藥物安全性,、有效性,、毒性、ADME等方面的評(píng)估,，旨在減少和取代實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物測試,，簡化人體臨床試驗(yàn)。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)是通過控制單元來控制微流體環(huán)境中的復(fù)雜條件,，包括物理因素,，如溫度（如37°C）、pH值,、氧氣和濕度的供應(yīng)和控制,；包括仿生機(jī)械學(xué)因素，例如：血液或尿液的流動(dòng),，空氣在肺中的循環(huán),，膽汁或胰液的流動(dòng)，血液和淋巴管的剪切應(yīng)力,，骨骼和軟骨的壓力,，皮膚的壓力、肺或胃的外壁,，腸的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng),，肌肉收縮等等；包括括神經(jīng)元和心臟組織的電信號(hào),。通過電生理配件實(shí)現(xiàn)了在體內(nèi)模擬組織特異性機(jī)電-生化信號(hào)的必要功能,，能夠?yàn)榉巍⒐呛蛙浌翘峁U(kuò)張和壓縮力,，以及用于肌肉,，心臟,，腦的電刺激和電信號(hào)監(jiān)測,。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)系統(tǒng)通過一個(gè)自動(dòng)化設(shè)備來控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片,，能夠在每個(gè)芯片的兩個(gè)微流道連接的培養(yǎng)室中培養(yǎng)兩個(gè)不同或者相同的器官,。芯片上的微泵在每個(gè)微流道中產(chǎn)生生理脈動(dòng)液體循環(huán)流動(dòng)。培養(yǎng)室可以靈活地裝載任何類型的器官,，包括基于transwell的培養(yǎng)小室,。芯片的底部是光學(xué)透明的玻璃，可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)成像,。

類器官串聯(lián)芯片培養(yǎng)儀—HUMIMIC；灌流式細(xì)胞組織類器官代謝分析儀—IMOLA,；光片顯微鏡—LSM-200,；

蛋白穩(wěn)定性分析儀—PSA-16；單分子質(zhì)量光度系統(tǒng)—TwoMP,；超高速視頻級(jí)原子力顯微鏡—HS-AFM,；微流控?cái)U(kuò)散測量儀—Fluidity One-M；

電荷光度測量系統(tǒng)—illumionONE,；全自動(dòng)半導(dǎo)體式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀—SOL COUNT,；農(nóng)藥殘留定量檢測儀—BST-100；臺(tái)式原子力顯微鏡—ACST-AFM,；微納加工點(diǎn)印儀—NLP2000DPN5000,；