肌肉減少癥是一種普遍存在的與年齡相關(guān)的疾病，其特征為肌肉質(zhì)量,、力量和功能逐漸下降,。通常，個(gè)體在40歲左右就可能開(kāi)始出現(xiàn)相關(guān)癥狀,，而在75歲之后,，病情進(jìn)展會(huì)加速（Roubenoff & Hughes, 2000）,。肌肉減少癥對(duì)老年人群影響重大,，會(huì)導(dǎo)致殘疾,、虛弱，并降低生活質(zhì)量（Rong等人, 2020; Manrique-Espinoza等人, 2017）,。該疾病的潛在病因較為復(fù)雜,，涉及多種因素。信號(hào)通路失調(diào),，尤其是線粒體穩(wěn)態(tài)的破壞,，會(huì)損害肌肉細(xì)胞的能量生成能力，這與肌肉減少癥的發(fā)病有關(guān)（Boengler等人, 2017; Yin等人, 2021）,。盡管肌肉減少癥對(duì)老年人群影響顯著,，但目前尚無(wú)專門針對(duì)該疾病的獲批藥物干預(yù)措施。這凸顯了迫切需要尋找其他方法來(lái)預(yù)防或減緩肌肉減少癥的進(jìn)展,。

南昌大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院聯(lián)合中科院昆明動(dòng)物所在《Aging Cell》發(fā)表文章“Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia”,，通過(guò)線蟲(chóng)和小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，β -羥基丁酸（β -HB）可誘導(dǎo)組蛋白β -羥基丁?；↘bhb）,，提升線粒體功能，進(jìn)而改善肌肉和運(yùn)動(dòng)功能,，為治療肌肉減少癥提供了新方向,。

研究背景：

肌肉減少癥與衰老相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降,，目前缺乏有效藥物治療,。熱量限制（CR）、生酮飲食（KD）和運(yùn)動(dòng)等干預(yù)措施可緩解肌肉減少癥,，且會(huì)提高β -HB水平,，但β -HB在其中的作用尚不明確。

研究?jī)?nèi)容與結(jié)論:

1,， β -HB與肌肉質(zhì)量的關(guān)系：分析BXD小鼠品系發(fā)現(xiàn),，β -HB生成能力與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)，且隨年齡增長(zhǎng),，小鼠,、靈長(zhǎng)類和人類的β -HB生成能力下降。

2,， β -HB對(duì)體外肌肉減少癥變化的影響：在體外實(shí)驗(yàn)中,，β -HB可劑量依賴性地預(yù)防TNF -α誘導(dǎo)的C2C12肌管MyHC蛋白水平下降，抑制體外肌肉減少癥變化,。

3,， β -HB對(duì)老年小鼠肌肉功能和纖維的影響：給23月齡小鼠補(bǔ)充β -HB，可增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)耐力和協(xié)調(diào)能力,，增加腓腸肌相對(duì)重量和橫截面積,，改善肌肉功能和纖維結(jié)構(gòu)。

4,， β -HB對(duì)老年線蟲(chóng)運(yùn)動(dòng)功能和肌纖維完整性的影響：在老年線蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)中,，β -HB能劑量依賴性地改善其運(yùn)動(dòng)功能，增加肌纖維中myo3蛋白水平,，改善肌絲完整性,。

5， 提高內(nèi)源性β -HB生成能力的影響：過(guò)表達(dá)線蟲(chóng)中β -HB生成的限速酶HMGS - 1,，可改善老年線蟲(chóng)運(yùn)動(dòng)功能,，表明提高內(nèi)源性β -HB生成能力有助于改善肌肉減少癥。

6,， β -HB對(duì)線粒體功能的影響：β -HB可增強(qiáng)線粒體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,，提高C2C12肌管的耗氧率,，改善老年線蟲(chóng)線粒體數(shù)量和形態(tài)，提升線粒體功能,。

7,， 組蛋白β -羥基丁酰化的作用：β -HB可誘導(dǎo)C2C12肌管中組蛋白Kbhb修飾增加,，ChIP - seq結(jié)果顯示,，H3K9bhb修飾可顯著增加線粒體相關(guān)基因位點(diǎn)的富集，抑制p300（組蛋白Kbhb轉(zhuǎn)移酶）會(huì)消除β -HB對(duì)線粒體相關(guān)基因表達(dá)的上調(diào)作用,，表明β -HB通過(guò)誘導(dǎo)Kbhb - 依賴的表觀遺傳修飾,，增強(qiáng)線粒體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

8,， 組蛋白Kbhb在逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥中的作用：抑制或沉默p300會(huì)消除β -HB對(duì)C2C12肌管MyHC表達(dá)的保護(hù)作用,，在老年線蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)中，抑制組蛋白Kbhb也會(huì)消除β -HB和過(guò)表達(dá)HMGS - 1對(duì)運(yùn)動(dòng)功能和肌肉纖維結(jié)構(gòu)的改善作用,，說(shuō)明組蛋白Kbhb在β -HB逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥中至關(guān)重要,。

9， CR與組蛋白Kbhb的關(guān)系：對(duì)小鼠進(jìn)行CR飲食干預(yù),，發(fā)現(xiàn)其可降低體重和脂肪質(zhì)量比,，增加瘦肉質(zhì)量比和相對(duì)骨骼肌質(zhì)量，提高β -HB水平,，同時(shí)增加小鼠骨骼肌中H3K9bhb水平和下游基因表達(dá),，表明CR對(duì)骨骼肌和肌肉減少癥的有益作用可能部分通過(guò)提高β -HB和骨骼肌組蛋白Kbhb水平實(shí)現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)中使用設(shè)備：

跑步機(jī)測(cè)試

小鼠跑步機(jī)測(cè)試使用KW - PT小動(dòng)物跑步機(jī)（南京卡爾文生物科技有限公司）,，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)帶后方裝有帶電金屬格柵,，若小鼠停止跑步，格柵會(huì)對(duì)其施加電擊,。測(cè)試時(shí),，小鼠置于跑步機(jī)上，初始傾斜角度為10°,。跑步機(jī)速度逐漸增加,，起始速度為8 m/min，10分鐘后提升至16 m/min,，20分鐘后提升至24 m/min,，30分鐘時(shí)停止測(cè)試。記錄小鼠在30分鐘測(cè)試期間受到的電擊次數(shù),，并繪制跑步距離與力竭時(shí)間的關(guān)系圖,。

轉(zhuǎn)棒測(cè)試

實(shí)驗(yàn)所用小鼠轉(zhuǎn)棒疲勞儀為KW - 6C型（南京卡爾文生物科技有限公司），配備自動(dòng)計(jì)時(shí)器和掉落傳感器。測(cè)試時(shí),，將小鼠置于轉(zhuǎn)棒儀上,，初始速度設(shè)定為6 m/min，隨后轉(zhuǎn)棒速度以2 m/min的幅度逐漸增加,，直至小鼠疲勞掉落,。記錄小鼠掉落前在轉(zhuǎn)棒上堅(jiān)持的時(shí)間和距離，以此衡量其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和耐力,。

抓力測(cè)量

使用小鼠抓力計(jì)KW-ZL-1，（南京卡爾文生物科技有限公司）評(píng)估小鼠上肢抓力,。測(cè)試時(shí),，抓住小鼠尾巴將其提起，引導(dǎo)小鼠抓住連接數(shù)字測(cè)力計(jì)的堅(jiān)固網(wǎng)格,，然后輕輕向后拉小鼠尾巴,，直至其松開(kāi)抓握，此時(shí)數(shù)字測(cè)力計(jì)上顯示的拉力讀數(shù)即為抓力,。每只小鼠連續(xù)進(jìn)行5次測(cè)試,，計(jì)算其肢體肌肉平均最大抓力值（單位：克）。

研究局限與展望：

研究存在局限性,，如短期研究無(wú)法評(píng)估β -HB補(bǔ)充劑的長(zhǎng)期副作用,，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果需在人體中驗(yàn)證，且未充分評(píng)估飲食,、運(yùn)動(dòng)和個(gè)體代謝差異的影響,。未來(lái)需開(kāi)展長(zhǎng)期研究、臨床實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步探究β -HB的作用 ,。