我們都知道凍干過程中有兩個重要的控制參數(shù),，一個是溫度，另一個是真空度,。要想獲得準確且穩(wěn)定的真空度數(shù)值,，首先要確保使用的凍干機具有良好的密封性，密封性的衡量標準有兩個：一個是“系統(tǒng)的真空上升率”,，另一個是“系統(tǒng)的真空泄漏率”,，看上去，這似乎僅僅是衡量密封性的兩個不同的術(shù)語,，然而,，仔細思考就會發(fā)現(xiàn)事實并非如此。

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真空上升率

真空上升率指的是在給定的時間內(nèi),，凍干機腔體內(nèi)壓力的變化量（mT/min, mbar/min等）,；例如，將腔體真空抽到100mT,穩(wěn)定后關(guān)閉真空泵,，1min后觀察腔體的壓力變化,，如果腔體的壓力值變?yōu)?05mT, 真空上升的速率就是5mT/min， 數(shù)學(xué)公式表示為：真空上升率=（最終壓力-開始壓力）/時間,。真空上升率可以在低于當?shù)丨h(huán)境壓力的任何壓力下,，維持任何一段時間進行測試，但是我們通常是在凍干機預(yù)期的工作壓力下進行測試,，確保運行時獲得準確的壓力數(shù)據(jù),。

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真空泄露率

按照上面的測試方法，在大多數(shù)情況下,，所維持的時間越長,，我們越能保證獲得準確的真空上升率的結(jié)果。然而,，無論我們的操作多么謹慎,，真空上升的速率,，都不是比較不同凍干機之間密封性準確的基礎(chǔ),，這是因為真空上升的速度并沒有考慮凍干機腔體的體積,。如果一個10L的腔體和一個100L的腔體有相同的真空上升率，那么必須有更多的氣體泄漏到100L的容器中來保證獲得相同數(shù)量的壓力,。（事實上,，100L腔體的上升率是10L的10倍。）

因此，為了進行準確的比較,，我們必須考慮到不同凍干機各自的腔體體積,。故而會用“泄漏率”來衡量。泄漏率需要將“上升率”乘以腔體的體積,。因此,，如果上升率用mTorr/min表示，泄漏率則表示為mTorr?L/min,。一般的計算公式為：泄漏率 =（最終壓力-開始壓力）×腔體體積/時間 或者泄漏率=上升率×腔體體積,。例如：腔體A和腔體B，同時做真空上升率測試,，測試時間為60min,，腔體A的真空上升值為14μbar, 腔體B的真空上升值為19μbar，那么腔體A的真空上升率為14μbar/60min=0.233μbar/min,；腔體B 的真空上升率為19μbar/60min=0.317μbar/min, 這樣看來,，腔體B比腔體A有更大的泄漏率；然而,，當我們考慮腔體的體積時,，腔體A 的體積為2.61m3, 腔體B的體積為1.76m3，腔體A的泄漏率為0.233μbar/min ×2.61m3= 0.608μbar?m3/min,；腔體B的泄漏率為0.317μbar/min ×1.76m3= 0.558μbar?m3/min,；這時我們會發(fā)現(xiàn)壓力上升小的腔體竟然有較大的泄漏率。

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行業(yè)標準

《Parenteral Society Technical Monograph No.7, Leak Testing of Freeze Dryers》指出,，新的,、干凈的、干燥的和空載的凍干機經(jīng)常泄漏率為2×10-2mbar·L/s（31.8mT·ft3/min）,。然而,，對于正在使用的凍干機，工業(yè)實踐差異很大,，甚至接受與《Parenteral Society Monograph》建議相比較寬松50倍的等效泄漏率,。

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影響因素

設(shè)定的真空值

從上述真空上升速率以及泄漏率計算方法中，我們可以看出，不管哪種方法,，必須定一個最初的壓力,。然而，在高真空下,，通過泄漏的吸氣大于在低真空下的吸氣,。因此，在較低真空度（較高壓力）下泄漏率和壓力上升速率更會低,，在較高真空度（較低壓力）下泄漏率和壓力上升速率會高,。事實上，任何腔體在大氣壓下都可以獲得“0”的壓力上升速率或泄漏率,！

虛擬泄漏

衡量壓力上升速率或泄漏率的主要關(guān)注點之一是所謂的“虛擬泄漏”的存在,。“虛擬泄漏”顧名思義,，并不是由容器壁或密封件上的破裂引起的實際泄漏,。容器內(nèi)部包含的材料或氣穴可能導(dǎo)致比排氣更大的壓力上升速率或泄漏率。因此,，我們可能會認為容器的物理結(jié)構(gòu)存在缺陷,，而實際上并沒有。

第一種導(dǎo)致虛擬泄漏的原因：濕度和/或容器內(nèi)的液體,。如果待測試的腔體不干凈,、不干燥且不是空載，由于腔體內(nèi)水和/或溶劑的蒸發(fā)會導(dǎo)致壓力增加,。隨著液體蒸發(fā),，腔體壓力的增加至少一部分是由于蒸發(fā)造成的而不是因為任何真正的密閉組件問題造成。

第二種導(dǎo)致虛擬泄漏的原因：腔體內(nèi)的聚合物和其他物質(zhì)的揮發(fā)性成分的排出也會產(chǎn)生類似的壓力上升,。

第三種導(dǎo)致虛擬泄漏的原因：空氣（或其他氣體）被困在一個沒有外部開口而有一個小孔（即非常?。┩ㄏ騼?nèi)部的環(huán)形空間時（例如焊縫中的腔體）。雖然主腔體快速排空,，但困在環(huán)形空間中的氣體排空得慢得多,。因此，雖然整個腔體看起來已經(jīng)被抽空到所需壓力,，但仍會有氣體被困在環(huán)形空間中,。當測量泄漏率或壓力上升速率時，由于環(huán)形空間中氣體逐漸泄漏到主腔體中,，會導(dǎo)致錯誤讀數(shù),。

圖1：腔體壓力隨時間變化圖

虛擬泄漏的一個跡象是壓力上升速率的下降,。如下面的圖1所示，當存在虛擬泄漏時，隨著時間的推移,，壓力上升速率會逐漸減緩,。在排氣的情況下，隨著腔體內(nèi)壓力增加,，變得大于物質(zhì)的排氣壓力,，排氣物質(zhì)的蒸發(fā)速率會減慢并最終停止,。在氣體被困在環(huán)形空間的情況中,，隨著氣體壓力與主腔體壓力平衡，壓力上升速率也會減緩,。

冷阱溫度

如果能使蒸發(fā)容器內(nèi)的表面足夠冷,，使得排氣揮發(fā)物或來自空隙的氣體凝結(jié)在表面上，則可以減少甚至消除虛擬泄漏的影響,；最重要的是,，在每次測試中都要保持一致，需要使用相同的制冷溫度（因為不同的溫度會凝結(jié)不同量的氣體）,，或者從不使用制冷,。此外，不能將未使用制冷條件下獲得的泄漏率與使用制冷條件下獲得的泄漏率進行比較,，獲得的結(jié)果是不準確的,。

《Parenteral Society Monograph》建議將凍干機的冷凝器保持在-40℃或更冷，以保護真空泵,。在美國,，常見做法是保持層板溫度等于或低于環(huán)境溫度（≤20℃），同時允許冷凝器達到低溫度,。當然,，只要從測試到測試的條件保持一致，便可產(chǎn)生可驗證的結(jié)果,。

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結(jié)論

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● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc),、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg',、Tg)測定等；

● 實驗室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā),，工藝確定,，申報材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝,；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標測試：水分含量,，凍干餅韌度分析；

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工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

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德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年,，總部位于中國香港特別行政區(qū),，分別在越南、廣州,、上海,、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個辦事處和銷售網(wǎng)點,，5個維修中心和2個樣機實驗室,。

30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè),，主營產(chǎn)品有實驗室分析儀器,、工業(yè)檢測儀器及過程控制設(shè)備,，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案,。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后,，實驗室咨詢與規(guī)劃,，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn),、銷售,、售后。與高校,、科研院所,、政府機構(gòu)、檢驗機構(gòu)及企業(yè)保持密切合作,，服務(wù)客戶覆蓋制藥,、醫(yī)療、商業(yè)實驗室,、工業(yè),、環(huán)保、石化,、食品飲料和電子等各個行業(yè)及領(lǐng)域,。

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