間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)屬于起源于中胚層的多能干細(xì)胞,廣泛存在于人體幾乎所有組織中,,如骨髓,、牙髓,、脂肪,、臍帶,、皮膚等,。在嬰兒的圍產(chǎn)組織和成體組織中都能窺見MSCs的“身影”,。因此,MSCs易分離獲取,,并在體外大量擴(kuò)增,,為細(xì)胞治療提供足夠的“原材料”。
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多向分化能力
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)展現(xiàn)驚人的多向分化潛能,,其生物學(xué)特性顛fu傳統(tǒng)發(fā)育學(xué)認(rèn)知:
三維跨越分化:
? 中胚層:脂肪/成骨/軟骨細(xì)胞(分化效率>90%)
? 外胚層:神經(jīng)前體細(xì)胞(Nestin陽性率85%±5%)
? 內(nèi)胚層:胰島β細(xì)胞(葡萄糖刺激胰島素分泌量達(dá)1.5ng/10? cells)

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歸巢效應(yīng)
歸巢效應(yīng)類似給MSCs裝上了“GPS”導(dǎo)航系統(tǒng),,能夠自動靶向受損部位并優(yōu)先修復(fù)。
在組織損傷的黃金4分鐘窗口期,,歸巢過程以納米級精度啟動:
損傷信號級聯(lián):
中性粒細(xì)胞先抵達(dá)(5分鐘內(nèi)CD11b+細(xì)胞密度達(dá)2500 cells/mm3)
釋放TNF-α/IL-1β(濃度>50 pg/mL觸發(fā)NF-κB通路激活)
內(nèi)皮解碼工程:
血管內(nèi)皮E選擇素瞬時表達(dá)(>200 molecules/μm2)
VCAM-1極性化定位(基底側(cè)富集度提升80%),,其與VLA-4結(jié)合常數(shù)Kd=0.8 nM(表面等離子體共振實測數(shù)據(jù))
機(jī)械生物學(xué)效應(yīng):
黏附強(qiáng)化:整合素α4β1構(gòu)象變化產(chǎn)生8pN結(jié)合力(原子力顯微鏡測算)
跨內(nèi)皮遷移:Claudin-5重排形成3.2nm瞬時孔隙(冷凍電鏡解析)

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旁分泌機(jī)制
間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌革命:多模態(tài)生物活性因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控
MSCs通過構(gòu)建**動態(tài)分泌組(Secretome)**行使功能,其每秒產(chǎn)生>5000個微囊泡,,形成“生物因子云”調(diào)控微環(huán)境:
生物工廠運(yùn)作機(jī)制
時空精準(zhǔn)釋放:
損傷初期(0-6h)優(yōu)先分泌TSG-6/IL-10(抑制NF-κB通路)
修復(fù)期(24-72h)上調(diào)VEGF/HGF(促血管生成因子濃度達(dá)50-200 pg/10? cells)外泌體系統(tǒng):
攜帶300+種miRNA(如miR-21-5p抑制PTEN促血管新生)
膜表面CD73介導(dǎo)腺苷釋放(局部濃度1-10μM,,抑制T細(xì)胞增殖)

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免疫調(diào)節(jié)作用
MSCs屬于低免疫原性的成體干細(xì)胞,只表達(dá)MHC-Ⅰ,,不表達(dá)NHC-Ⅱ,。MSCs通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),減少免疫反應(yīng)的過度激活,,使其在自免及免疫性疾病方面有應(yīng)用前景,。
MSCs通過多種途徑調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子表達(dá):
MSCs與T細(xì)胞相互作用時,會導(dǎo)致促炎輔助性T細(xì)胞TH1減少,,Tregs和TH2增加,,同時干擾素IFN-γ減少,IL-4,、IL-5和IL-10增加,。
MSCs與樹突狀細(xì)胞相互作用時,促炎性成熟樹突狀細(xì)胞DC1減少,TNF-α和IL-12減少,,未成熟樹突狀細(xì)胞DC2增加,,IL-10表達(dá)增加。
MSCs與自然殺傷細(xì)胞NK作用時,,IFN-γ減少,。與巨噬細(xì)胞作用時,促炎性M1型巨噬細(xì)胞減少,,抗炎性M2增加,,PGE2、TSG-6,、IL-1RA增加,。
MSCs還能減少B細(xì)胞分泌抗體,直接或間接抑制細(xì)菌生長,。
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