本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專題,，全文共 3345字,，閱讀大約需要 11 分鐘,。

摘要：在生產(chǎn)納米晶的過程中,，由于表面積增大,，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象,。存在溶解度差,、滲透性低,、代謝快、安全性和耐受性差等問題,，限制了其在臨床中的高效應(yīng)用,。因此，對(duì)納米晶藥物的均一性和穩(wěn)定性考量及控制極為重要,。

關(guān)鍵詞：納米晶藥物,；穩(wěn)定性；均一性,；粒徑檢測(cè),；LPC

目前,，大約40%的已批準(zhǔn)上市的藥物和90%正在開發(fā)中的藥物,，是由難溶性分子組成，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）中的Ⅱ類和Ⅳ類,。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差,、滲透性低、代謝快,、安全性和耐受性差等問題,，限制了其在臨床中的高效應(yīng)用^[1]。將藥物開發(fā)成納米尺寸的制劑有助于增強(qiáng)許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度,。市場(chǎng)上已有多種納米藥物劑型,，如納米粒、納米晶體,、微乳,、脂質(zhì)體、脂質(zhì)乳,。其中,，納米晶制劑占有很大比例。

藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級(jí),，當(dāng)藥物以納米尺寸存在時(shí),，可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，減少給藥體積,、降低毒副作用,，提高生物利用度。另一方面，20-1000nm范圍內(nèi)的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透,、內(nèi)吞作用和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),，極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率，提高其口服生物利用度 ^[2] ,。

在生產(chǎn)納米晶的過程中,，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系,，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象,，需要添加穩(wěn)定劑減少藥物晶體的聚集，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性,。對(duì)納米晶藥物進(jìn)行穩(wěn)定性分析可以篩選分散劑配方,。

納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Buttom-up”技術(shù)和“Top-down”技術(shù)及兩者聯(lián)用技術(shù),，聯(lián)用技術(shù)又分為NanoEdge和SmartCrystal技術(shù),其中SmartCrystal技術(shù)包含了不同的內(nèi)容,，由數(shù)種技術(shù)組合而得（H69：即沉淀?高壓均質(zhì)組合技術(shù);H42:即噴干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用;H96:即凍干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用;CT:介質(zhì)研磨法?高壓均質(zhì)組合法)，可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑,。^[3]

“Top-down”技術(shù)又叫分散法,，指通過機(jī)械力使大的藥物顆粒減小至納米級(jí)顆粒的方法，主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法,，Bottom-up技術(shù)亦稱為“沉淀法”（Precipitation Technique）,，基本原理是從藥物的過飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，可細(xì)分為溶劑-反溶劑沉淀法,、超臨界流體法,、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥法等。

分散法通過物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸,，通過這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄,，且可控（可以通過研磨時(shí)間的長短，實(shí)現(xiàn)不同藥物粒徑）,。另外由于過程中不需要有機(jī)溶劑,，整體操作簡單，工藝重現(xiàn)性好，易于工藝放大及進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化,。成為了整個(gè)納米晶工藝中問世最早,，卻一直沿用到今的工藝，經(jīng)久而不衰^[4],。

圖一 納米晶均一性解決方案

無論是通過何種方法制備納米晶藥物,，后續(xù)都需要對(duì)其平均粒徑、尾端大顆粒,、穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)來篩選配方,，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測(cè)試平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器可用于測(cè)試過大顆粒濃度,、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩(wěn)定性,。

濕法介質(zhì)研磨和高壓均質(zhì)是常見的納米晶制備方法,，在納米晶藥物的生產(chǎn)上應(yīng)用廣泛,，且均已有上市藥品。介質(zhì)研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備,，該方法制備出的產(chǎn)品粒徑分布較窄,、粒度均勻，但在制備中可能會(huì)由于研磨罐與研磨介質(zhì)之間的碰撞摩擦導(dǎo)致的尾料損耗會(huì)有產(chǎn)品污染的情況,，因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備,。^[5]

HM&M珠磨機(jī)

常見分散方法的球磨法或砂磨機(jī)，在分散時(shí)物料,、磨珠與機(jī)體之間的撞擊會(huì)對(duì)納米晶顆粒造成損傷,，磨損的材料進(jìn)入物料中會(huì)變成難以除去的雜質(zhì)，這對(duì)納米晶的純度產(chǎn)生不利的影響,，此外,，機(jī)械力過大時(shí)局部升溫過快，也會(huì)導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定,，日本HM&M珠磨機(jī)的UAM機(jī)型采用離心分離機(jī)分離珠粒,，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒。珠磨分散加工亞微米至納米級(jí)顆粒,，是一臺(tái)多用途珠磨機(jī),。可用于研磨200納米或更少的API制藥化學(xué)品,，具有低污染,，低損傷的特點(diǎn)?？梢砸愿〉牧Ｗ訐p傷對(duì)物料進(jìn)行分散,，獲得粒子原有特性無損的產(chǎn)品,。磨珠磨損少，能減少污染量,。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上,，易于更換磨珠，拆卸和清洗也十分方便,。

HM&M珠磨機(jī)利用離心力制造的珠料分離機(jī)獲得了日本政府頒發(fā)的“制造業(yè)杰出大師獎(jiǎng)”和“科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)”,。

圖二 HM&M珠磨機(jī)

• 無篩網(wǎng)設(shè)計(jì)，沒有物料堵塞風(fēng)險(xiǎn),，運(yùn)行平穩(wěn),，無累積壓力，無壓力損失,。

• 一臺(tái)設(shè)備,，可應(yīng)對(duì)多種不同的物料處理。

• 拆卸和組裝的操作簡單,，易于回收物料,。

• 可實(shí)行低損傷、低污染珠磨,。

• 具有良好的清潔性,，對(duì)死角位置和密封接合處的形狀進(jìn)行了改善。

納米晶藥物平均粒徑過大會(huì)影響藥物溶出度和溶解速率，從而影響生物利用度,；納米晶藥物平均粒徑過小,，其溶出速率會(huì)明顯加快，快速溶出并不意味著高效吸收,，當(dāng)藥物溶出速度過快可能出現(xiàn)藥物還未吸收并發(fā)揮作用即被代謝出體內(nèi),。目前可通過動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)、掃描電鏡,、透射電鏡等對(duì)納米晶粒徑進(jìn)行表征,。

納米晶藥物靶向性的提高也是目前的研究方向之一，納米粒徑不同使藥物富集在不同部位可現(xiàn)不同治療效果,，在制備方法上通過控制粒徑使得藥物在有效部位聚集,，不僅可以使治療效果增強(qiáng)，而且減少了非靶向部位的吸收,，減少了副作用,。^[3]

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理檢測(cè)分析樣品的粒度分布，基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位,。

圖三 Nicomp 3000系列

• 粒徑檢測(cè)范圍0.3nm-10μm,，ZETA電位檢測(cè)范圍為+/-500mV

• 搭載Nicomp多峰算法,，可以實(shí)時(shí)切換成多峰分布觀察各部分的粒徑。

• 高分辨率的納米檢測(cè),，Nicomp納米激光粒度儀對(duì)于小于10nm的粒子仍然現(xiàn)實(shí)較好的分辨率和準(zhǔn)確度,。

在生產(chǎn)納米晶的過程中,，由于表面積增大,，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象,，直接表現(xiàn)為粒徑增大,。納米晶的粒徑檢測(cè)對(duì)評(píng)估體系的物理穩(wěn)定性具有重要意義，可使用AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器對(duì)尾端大粒子進(jìn)行檢測(cè),，評(píng)價(jià)納米體系的物理穩(wěn)定性,。

AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器系列

AccuSizer系列在檢測(cè)液體中顆粒數(shù)量的同時(shí)精確檢測(cè)顆粒的粒度及粒度分布，通過搭配不同傳感器,、進(jìn)樣器,，適配不同的樣本的測(cè)試需求，能快速而準(zhǔn)確地測(cè)量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度,。

圖六 AccuSizer A7000系列

• 檢測(cè)范圍為0.5μm-400μm（可將下限拓展0.15μm）,。

• 0.01μm的超高分辨率，AccuSizer系列具有1024個(gè)數(shù)據(jù)通道,，能反映復(fù)雜樣品的細(xì)微差異,，為研發(fā)及品控保駕護(hù)航。

• 靈敏度高達(dá)10PPT級(jí)別,，即使只有微量的顆粒通過傳感器,，也可以精準(zhǔn)檢測(cè)出來。

通過Bottom-up或Top-Down方法所制得的納米晶藥物僅僅是一種制劑中間體,，制備結(jié)束后往往以液態(tài)形式存在，而我們需要將其做進(jìn)一步處理,，將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為口服固體制劑（片劑or膠囊劑）,，因此納米晶中間體的穩(wěn)定性也是納米晶藥物制備時(shí)需要考慮的重要因素。通過控制穩(wěn)定劑的處方篩選,、控制納米晶制備工藝參數(shù)及冷卻效率以及在創(chuàng)新藥研發(fā)初期,，控制輔料與API的相容性研究等手段均可保證納米晶中間體的良好物理化學(xué)穩(wěn)定性。

LUM穩(wěn)定性分析儀

LumiFuge穩(wěn)定性分析儀可以直接測(cè)量整個(gè)樣品的分散體的穩(wěn)定性,，檢測(cè)和區(qū)分各種不穩(wěn)定現(xiàn)象,，如上浮、絮凝,、聚集,、聚結(jié),、沉降等，通過測(cè)量結(jié)果可用來開發(fā)新的配方和優(yōu)化現(xiàn)有的配方及工藝,。

圖七 LUM穩(wěn)定性分析儀

• 快速,、直接測(cè)試穩(wěn)定性，無需稀釋,，溫度范圍寬廣

• 可同時(shí)測(cè)8個(gè)樣品,，測(cè)量及辨別不同的不穩(wěn)定現(xiàn)象及不穩(wěn)定性指數(shù)。

• 加速離心,，最高等效2300倍重力加速度,。

濕法研磨處理后的納米晶藥物需經(jīng)過適當(dāng)?shù)臑V芯過濾工藝,，用于去除納米晶藥物中的尾端大顆粒和雜質(zhì),，使納米晶藥物中間體能夠更加穩(wěn)定，便于后續(xù)轉(zhuǎn)化為制劑,。濾膜的材質(zhì)將影響過濾后的效果,，綜合考量物理攔截，吸附攔截等效果,，選擇適配的濾膜材質(zhì)用于過濾,，此外，還需結(jié)和納米晶藥物配方考慮相容性穩(wěn)定,。

Entegris濾芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過濾企業(yè),，專業(yè)從事MCE、Nylon,、PES,、PVDF、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發(fā)及生產(chǎn),，具有二十多年服務(wù)與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗(yàn)，并為全球生物制藥,、醫(yī)療器械,、食品飲料、實(shí)驗(yàn)室分析,、微電子及工業(yè)等領(lǐng)域的客戶提供過濾,、分離和凈化解決方案。

Entegris與Anow的結(jié)合,，引入Entegris質(zhì)量管理體系,，每一支濾芯都經(jīng)過嚴(yán)格檢查，此外,，新建成的CTC驗(yàn)證中心,，為全球客戶提供專業(yè)的驗(yàn)證服務(wù),。

圖八 Entegris 濾芯

參考文獻(xiàn)

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