原創(chuàng)：三巨木 來源：醫(yī)藥魔方Pro

LYTAC技術(shù)利用抗體或其他識別分子與細(xì)胞膜上的目標(biāo)蛋白（POI）結(jié)合,，并將溶酶體靶向序列連接到目標(biāo)蛋白上，從而將目標(biāo)蛋白轉(zhuǎn)運到溶酶體進行降解,。LYTAC技術(shù)的優(yōu)勢是可以靶向膜蛋白,，并具有選擇性和特異性。

但LYTAC通常需要合成抗體或其他識別分子,，以及連接溶酶體靶向序列的分子,，導(dǎo)致合成過程復(fù)雜且成本高昂。此外,，由于抗體或其他識別分子難以穿透腫瘤組織,，導(dǎo)致LYTAC腫瘤穿透能力差，限制了LYTAC的應(yīng)用范圍,。

2月6日，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）高艷鋒團隊在Nature Communications雜志發(fā)表論文,，他們開發(fā)了一種名為Pep-TAC的新型蛋白降解平臺,，可以利用共價肽段來靶向并降解細(xì)胞膜蛋白，適用于癌癥免疫治療,，特別是腦腫瘤,。這一成果有望為癌癥免疫治療和腦腫瘤治療帶來革命性的變化。

具體來說,，研究人員首先通過TCGA數(shù)據(jù)庫分析和細(xì)胞水平驗證,，證實TFRC在多種腫瘤中高表達，并且具有環(huán)境穩(wěn)定性,、受體可回收性和高表達等特性,，故選擇了TFRC作為靶點。

然后,，通過構(gòu)建一系列融合肽,，研究人員發(fā)現(xiàn)TFRC靶向肽DT7和POI靶向肽OPBP1的融合肽可以強效結(jié)合TFRC和PD-L1，并誘導(dǎo)TFRC過表達的腫瘤細(xì)胞進行內(nèi)吞作用,。

通過引入k-ASF,，研究人員又構(gòu)建了一系列共價Pep-TAC,，發(fā)現(xiàn)它們可以顯著降低腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達，并誘導(dǎo)PD-L1在細(xì)胞內(nèi)的降解,。

圖1. Pep-TAC的設(shè)計優(yōu)化和功能驗證

接下來,，研究人員設(shè)計了敲除TFRC的實驗，證實了TFRC介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是共價Pep-TAC降解POI的主要機制,。

在酸性條件下（模擬腫瘤微環(huán)境）,，共價Pep-TAC的降解效果更強，且可以顯著降低腫瘤細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上PD-L1的表達,，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖2. IFN-γ或不同pH條件下,，共價Pep-TAC對PD-L1的降解

研究人員接下來又發(fā)現(xiàn),，共價Pep-TAC可以顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期,，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng),，包括T細(xì)胞浸潤、IFN-γ分泌和腫瘤特異性免疫記憶,。

圖3. Pep-TAC對MC38荷瘤小鼠的體內(nèi)抗腫瘤作用

此外,，研究人員探索了Pep-TAC在體內(nèi)的分布和代謝，發(fā)現(xiàn)共價Pep-TAC在腫瘤模型中顯著富集于腦組織,，表明它可以穿過血腦屏障,，為腦腫瘤治療提供了新的可能性。

圖4. 共價Pep-TAC的體內(nèi)分布和血腦屏障轉(zhuǎn)移

傳統(tǒng)的TPD技術(shù)難以降解膜蛋白和分泌蛋白,，而Pep-TAC通過靶向TFRC,，成功實現(xiàn)了對這些蛋白的降解?？偟膩碚f,，Pep-TAC不僅可以有效降解腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上的免疫抑制蛋白（如PD-L1），以增強抗腫瘤免疫反應(yīng),，還能穿過血腦屏障,，克服了現(xiàn)有腦腫瘤治療方法的局限性。