前言

在人類與病毒的漫長戰(zhàn)斗中,，疫苗是我們有力的武-器之一,。從曾經(jīng)肆虐的天花病毒到現(xiàn)在依然困擾人類的流感病毒，疫苗為我們的健康保駕護航,。

病毒奉行“極簡主義”，由蛋白質(zhì)外殼和內(nèi)部的遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）構(gòu)成,。蛋白質(zhì)保護遺傳物質(zhì)不被宿主免疫系統(tǒng)攻擊,，幫助病毒進入宿主細胞，完成入侵,、復(fù)制等過程,。沒有遺傳物質(zhì)的病毒蛋白質(zhì)，就是個“花架子”,、“沒有靈魂”,，不具備傳染性，但是能夠讓免疫系統(tǒng)識別并記住病毒的樣子,，激發(fā)機體產(chǎn)生免疫反應(yīng),。

基于此，科研人員開發(fā)了病毒疫苗,，提前在機體完成一場“免役演習”,，訓練免疫系統(tǒng)提前識別并防御病毒。搞清楚病毒的蛋白結(jié)構(gòu),，是疫苗研發(fā)的關(guān)鍵“密碼”,。

基于蛋白結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計理念

傳統(tǒng)疫苗設(shè)計大多依賴于經(jīng)驗，而隨著結(jié)構(gòu)生物學,、免疫學等領(lǐng)域的發(fā)展,，基于蛋白抗原結(jié)構(gòu)的疫苗設(shè)計理念逐漸興起。新的方法能夠提供病毒表面蛋白的原子水平結(jié)構(gòu)信息,，快速鑒定和篩選單克隆抗體,，以設(shè)計出更有效、更穩(wěn)定且具有針對性的疫苗,。

高分辨率的結(jié)構(gòu)能夠揭示被中和抗體識別的靜電表面及相關(guān)結(jié)合位點,。通過分析病毒蛋白結(jié)構(gòu)，可以確定哪些亞結(jié)構(gòu)必須保持完整,，哪些可以進行優(yōu)化改造,。比如在流感疫苗設(shè)計中，主要針對病毒的三種表面蛋白：血凝素（HA）,、神經(jīng)氨酸酶（NA）和基質(zhì)蛋白2（M2）,，利用結(jié)構(gòu)疫苗學進行抗原設(shè)計，以得到穩(wěn)定,、高效且具有跨亞型保護作用的重組抗原,。

流感病毒結(jié)構(gòu)及疫苗靶點示意圖

（源自文獻：doi: 10.3390/v14081684）

從蛋白結(jié)構(gòu)到疫苗上市：成功案例

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗見證了結(jié)構(gòu)學設(shè)計理念在疫苗上的成功,。目前獲得許可的RSV疫苗免疫原為F蛋白。

早在20世紀60年代科研人員就開始研究RSV疫苗,，但由于ERD影響造成其研發(fā)一直停滯不前,。結(jié)構(gòu)性或構(gòu)象疫苗的提出及RSV F蛋白穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的成功，推動了近十年RSV疫苗的突破性進展,。

F蛋白以兩種主要構(gòu)象狀態(tài)存在：融合前構(gòu)象（pre-F）和融合后構(gòu)象（post-F）,。2013年，McLellan使用X射線晶體學確定F蛋白的精確形狀,。發(fā)現(xiàn)RSV在進入細胞之前,，F(xiàn)蛋白為難以捉摸的“棒棒糖”，進入細胞后,，看起來像一個“高爾夫球臺”,。

研究證實，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的pre-F是產(chǎn)生高效主動免疫的關(guān)鍵,。Crank等人于2019年在Science發(fā)表文章,，在F蛋白的C末端引入S155C和S290C兩個點突變，使其之間形成二硫鍵,，并且F蛋白構(gòu)象上的空腔得到填充,，增加了蛋白的穩(wěn)定性?；诖?，設(shè)計改造后的F蛋白通過CHO細胞表達穩(wěn)定的融合前F蛋白三聚體亞單位疫苗DS-Cav1。

穩(wěn)定的融合前RSV-F亞單位候選疫苗

（源自文獻：doi: 10.1126/science.aav9033）

通用流感疫苗：蛋白結(jié)構(gòu)研究正當時

通用流感疫苗的靶點包括HA,、NA,、基質(zhì)蛋白M2胞外區(qū)等。

血凝素蛋白（Hemagglutinin, HA）是一種存在于流感病毒表面的糖蛋白,，通過與宿主細胞膜上的唾液酸受體相結(jié)合,，協(xié)助病毒包膜與宿主細胞膜相互融合。因此HA是流感疫苗開發(fā)的主要靶點之一,。HA的頂部容易發(fā)生抗原漂移,，而不同亞型見HA的莖部高度保守，因此刪去頂部區(qū)域的HA能夠產(chǎn)生廣泛的免疫反應(yīng),，常被用于通用流感疫苗開發(fā),。

神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA）是流感病毒的另一種表面糖蛋白，它對促進病毒從宿主細胞中釋放起重要作用,。NA蛋白的相對保守性與廣泛的交叉反應(yīng)性使其作為抗病毒-藥物開發(fā)的重要靶點,，同時也是通用流感疫苗開發(fā)的潛在靶點。

基質(zhì)蛋白M2是一種跨膜蛋白,，在病毒侵入細胞時,，其可以作為離子通道來維持胞內(nèi)的酸性環(huán)境,。M2的胞外區(qū)為M2e，僅有23個氨基酸在各種流感病毒變異株中被發(fā)現(xiàn)高度保守,，因此M2e由此也成為開發(fā)通用流感疫苗的熱門靶點。

據(jù)明尼蘇達大學傳染病研究和政策中心CIDRAP統(tǒng)計,，截至2025年1月7日,，全-球已有165款通用流感疫苗處于臨床前研究階段，42款疫苗進入臨床研究階段,，其中16款,、18款和8款疫苗分別進入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗,。但目前無通用流感疫苗產(chǎn)品上市,。

但隨著技術(shù)的不斷成熟，科學家們對疫苗研發(fā)的不懈努力,，我們有理由相信,，在未來的某天開發(fā)出通用流感疫苗，從而更好助力預(yù)防流感和應(yīng)對流感大流行,！

?義翹神州疫苗開發(fā)解決方案

義翹神州擁有技術(shù)平臺和豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗,，為滅活疫苗、重組蛋白疫苗,、DNA疫苗,、mRNA疫苗和病毒載體疫苗等多種疫苗研發(fā)提供解決方案。我們的產(chǎn)品和服務(wù)涵蓋了從早期開發(fā),、臨床前研究,、臨床試驗到生產(chǎn)和質(zhì)量控制，助力客戶高效推進研發(fā)項目,。同時,，義翹神州緊密關(guān)注行業(yè)動態(tài)，不斷創(chuàng)新和豐富自身的產(chǎn)品線,，以期更好地服務(wù)客戶,，全力推動疫苗研發(fā)進程。

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【參考文獻】

1. Wen-Chien Wang, et al. Progress towards the Development of a Universal Influenza Vaccine. Viruses, 2022.  doi.org/10.3390/v14081684

2. Crank et al. A proof of concept for structure-based vaccine design targeting RSV in humans. Science, 2019. Doi: 10.1126/science.aav9033

3. ivr.cidrap.umn.edu/universal-influenza-vaccine-technology-landscape