本文原創(chuàng)： 悟能無能 本文來源：悟能學(xué)藥

2024 年是先進療法和生物制藥行業(yè)重新調(diào)整和謹(jǐn)慎進展的一年。細(xì)胞療法證明了其持久力,，但關(guān)于可擴展物流,、制造障礙和成功商業(yè)化的問題仍然存在,。AAV 基因療法從艱難的 2023 年中脫穎而出,，以新的關(guān)注點和謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度回歸,。與此同時，mRNA 技術(shù)決定性地轉(zhuǎn)向靶向體內(nèi)遞送策略,，特別是針對腫瘤學(xué),、免疫學(xué)和炎癥適應(yīng)癥。然而,，前方的道路可能漫長而充滿挑戰(zhàn),。寡核苷酸作為一種經(jīng)過驗證的治療類別，具有明確的商業(yè)途徑,，重新引起了人們的關(guān)注,，引發(fā)了人們的新興趣。當(dāng)我們回顧過去一年的經(jīng)驗教訓(xùn)時,，是時候考慮 2025 年該行業(yè)可能會發(fā)生什么了,。

AAV：從重置中崛起

2024 年是 AAV 基因療法的關(guān)鍵里程碑。FDA 批準(zhǔn)了 BEQVEZ 和KEBILIDI,，并擴大了 Elevidys 的標(biāo)簽擴展,，這標(biāo)志著該領(lǐng)域在將這一創(chuàng)新平臺轉(zhuǎn)化為安全、有效和可擴展的臨床治療的能力方面取得了進展,。積極的進展還包括 7 月份Beacon Therapeutics的 1.7 億美元 B 輪融資,，以及 11月諾華以 11 億美元收購Kate Therapeutics，這表明融資環(huán)境正在改善,，但挑戰(zhàn)仍然存在,。即使 2024 年預(yù)算緊張，創(chuàng)新仍在繼續(xù),，AAV 制造商在解決先前的生產(chǎn),、免疫原性和適應(yīng)癥選擇方面的限制方面取得了重大進展。這些進步導(dǎo)致了更集中和高效的產(chǎn)品管線,，開發(fā)工作在更廣泛的治療領(lǐng)域多樣化,，利益相關(guān)者之間密切合作。

在商業(yè)上,，Elevidys 超出了分析師的預(yù)期,，實現(xiàn)了強勁的季度環(huán)比增長。在前商業(yè)方面,，新芽正在出現(xiàn),，吸引了大量制藥公司的興趣，安斯泰來最近與AviadoBio和Sangamo簽署的合作伙伴關(guān)系,，以及羅氏擴大與Dyno Therapeutics 的合作都證明了這一點,。

AAV 療法現(xiàn)已成為解決罕見遺傳病的成熟工具，越來越多地針對更復(fù)雜的疾病，如心血管疾病,。AI 支持的載體設(shè)計和 CNS 靶向衣殼等新興技術(shù)有可能提高組織特異性靶向的精度,。與此同時，可擴展制造和高產(chǎn)量生產(chǎn)者細(xì)胞系的進步通過簡化生產(chǎn)和吸引投資來降低管線風(fēng)險,。生物工藝仍有改進的空間,，特別是在 QC/QA 和過濾方面，以區(qū)分空衣殼,、部分衣殼和完整衣殼,，但這項工作正在進行中。

展望 2025 年,，預(yù)計 AAV 領(lǐng)域的勢頭將繼續(xù),。Janssen和MeiraGTx的 AAV5-RPGR （botaretigene sparoparvovec） 是近期批準(zhǔn)的候選藥物，Ultragenyx,、RegenxBio,、4DMT和Janssen等公司擁有強大的后期產(chǎn)品管線。隨著資產(chǎn)的成熟,、可能率xian進入市場,，預(yù)計 2025 年將進行一次重大收購。此外,，中期數(shù)據(jù)讀數(shù)將提供額外的動力,，可能會導(dǎo)致對模式的謹(jǐn)慎投資。公司將繼續(xù)面臨資金挑戰(zhàn),，但成功將取決于資產(chǎn)去風(fēng)險,、臨床差異化和審慎的現(xiàn)金管理。載體設(shè)計和制造的創(chuàng)新對于擴展到新的治療領(lǐng)域至關(guān)重要,，因為 2025 年表明該領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)保持勢頭,，為 2026 年及以后的新資產(chǎn)和商業(yè)成功奠定基礎(chǔ)。

雙城記：寡核苷酸成功,，但mRNA 的挑戰(zhàn)仍然存在

寡核苷酸在 2024 年經(jīng)歷了突破性的一年,，生物醫(yī)藥領(lǐng)域重新關(guān)注這種經(jīng)過驗證的模式。RNA 干擾 （RNAi） 和反義寡核苷酸 （ASO） 在最近的藥物批準(zhǔn)中占據(jù)主導(dǎo)地位,，F(xiàn)DA 于 2024 年 12 月批準(zhǔn) Ionis 的 Tryngolza （olezarsen） 用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征就是例證,。其他 RNAi 和 ASO 療法，如 Alnylam 的 Amvuttra,、諾華的 Leqvio,、安斯泰來的 Izervay、渤健的 Spinraza,、Geron 的 Rytelo 和阿斯利康的 Wainua,，預(yù)計到 2030 年的年收入都將超過 10 億美元。Wave Life Science發(fā)布了其針對 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的 RNA 編輯試驗的數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)不僅導(dǎo)致 Wave 自己的gu票迅速上漲,，而且導(dǎo)致另外兩家采用類似技術(shù)的公共生物技術(shù)公司 Korro Bio 和 ProQR Therapeutics 的總價格上漲了 100%,。

除了這些數(shù)據(jù)讀數(shù)之外，大型制藥公司在轉(zhuǎn)向這種模式時不乏押注,。禮來與 Insitro、Genetic Leap和 Haya Therapeutics 簽署了協(xié)議,，此外還開設(shè)了其位于波士頓的 7 億美元創(chuàng)新中心,，專注于基因治療。諾和諾德除了之前的 Dicerna 收購之外,，現(xiàn)在還擁有一種獲得批準(zhǔn)的寡核苷酸療法 （Rivfloza）,，并與 Korro Bio 展開了新的合作。這超出了 City Therapeutics 等資金雄厚的新公司從隱身中出來的能力,。

該行業(yè)的潛力在其強大的產(chǎn)品線中進一步顯現(xiàn)出來,，53% 的候選藥物處于 IND 前階段，40% 的候選藥物處于早期臨床階段,。遞送技術(shù)的進步,，特別是用于肝臟靶向的 N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 偶聯(lián)，使 Alnylam 的 Amvuttra 和 Novartis 的 Leqvio 等突破性療法成為可能,。RNA 平臺的獨te優(yōu)勢,，例如高特異性、可擴展性和解決以前“不可成藥”靶點的能力,，引起了投資者的興趣,。該市場目前價值約為 50 億美元，預(yù)計到 2030 年將超過 300 億美元,，復(fù)合年增長率高達(dá) 81%,。

相比之下，雖然大流行通過輝瑞/BioNTech和 Moderna 的成功使 mRNA 疫苗成為焦點,，mRNA 仍處于重新評估階段,，努力確定其在大流行后的未來。Moderna獲得了FDA 對其 RSV 疫苗 mRESVIA 的批準(zhǔn),，然而最近在嬰兒中的試驗遇到了挑戰(zhàn),。更廣泛的領(lǐng)域正在努力為這項有前途的技術(shù)尋找最佳應(yīng)用。以 Tessera,、Beam,、CRISPR和 Editas 等公司為首，體內(nèi)細(xì)胞療法應(yīng)用得到了大幅推動,，這些公司最近過渡到僅專注于體內(nèi),。然而，試驗仍處于早期階段，主要針對免疫學(xué)和炎癥中的罕見疾病,。這種有限的范圍帶來了競爭挑戰(zhàn),，讓人想起 AAV 在 2022 年底自己臃腫的管道。mRNA 的前進道路可能會與 AAV 在2023 年的旅程相映成趣,，遞送仍然是主要障礙,。

隨著 RNA 療法的發(fā)展，四個關(guān)鍵趨勢正在重塑該領(lǐng)域：擴展到更廣泛的治療領(lǐng)域,、RNA 模式的演變,、AI 在藥物開發(fā)中的整合以及遞送技術(shù)的創(chuàng)新。

管道多元化：RNA 的精確靶向調(diào)節(jié)能力正在將其應(yīng)用從罕見遺傳病擴展到腫瘤學(xué),、心臟代謝疾病和神經(jīng)學(xué),。該管道主要集中在腫瘤學(xué)上，Moderna 和 BioNTech 的個性化癌癥疫苗 3 期試驗證明了該領(lǐng)域的成熟,，并代表了癌癥免疫治療的潛在新范式,。

模態(tài)演變：新的模式正在解決效率和交付挑戰(zhàn)。阿斯利康和倫敦帝國理工學(xué)院在呼吸疫苗等方面的合作就是一個例子,，自擴增 RNA （saRNA） 在較低劑量下提供增強的效力,。由MINA Therapeutics shuai先推出的小激活 RNA （aRNA） 探索腫瘤學(xué)中的基因激活。此外,，基于 RNA 結(jié)構(gòu)的療法,，例如安斯泰來基于適配體的用于地理萎suo的 Izervay，正在為蛋白質(zhì)水平靶向開辟新的途徑,。

AI 集成：RNA 的數(shù)字特性和可預(yù)測性使其特別適合 AI 驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn),。機器學(xué)習(xí)工具優(yōu)化序列設(shè)計并預(yù)測 RNA 結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，正如Nvidia 和 Insitro 等公司所證明的那樣,。最近的投資,，包括 Eli Lilly 與 Genetic Leap 的 5.4 億美元合作，進一步凸顯了人們對 AI 增強型 RNA 藥物開發(fā)的信心,。

交付創(chuàng)新：肝外分娩仍然是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)和機遇,。脂質(zhì)納米顆粒 （LNP） 和偶聯(lián)物技術(shù)的進步正在擴大組織靶向能力。雖然 Arbutus Biopharma 和 Acuitas Therapeutics 等公司開創(chuàng)了下一代遞送平臺,，但 Alnylam 等老牌公司正在擴展其偶聯(lián)物技術(shù)能力,，例如C16 偶聯(lián)，以靶向包括 CNS 在內(nèi)的肝外組織,。

對于 mRNA,，預(yù)計 2025 年將是又一年的集中精力，將繼續(xù)關(guān)注基因編輯和體內(nèi)細(xì)胞治療,。造血干細(xì)胞體內(nèi)編輯的競爭將持續(xù)下去,，盡管任何候選藥物都不太可能在 2025 年進入臨床,。我們預(yù)計主要收購將集中在使能技術(shù)方面，特別是遞送配方和載體,，以及提高偶聯(lián)效率的生物工藝進步,。與 2023 年的 AAV 類似，2025年將是 mRNA 的改進之年,，專注于技術(shù)和生物工藝,，為未來的成功奠定基礎(chǔ)。

細(xì)胞療法：已證實的潛力

細(xì)胞療法的創(chuàng)新在整個 2024 年仍在繼續(xù),。Casgevy 是世界shang 第一個基于 CRISPR 的編輯產(chǎn)品,，獲得了 β-地中海貧血的擴大批準(zhǔn)。其他值得注意的批準(zhǔn)包括 Iovance 的 Amtagvi（第一個獲批的實體瘤細(xì)胞療法）和 Adaptimmune 的 Tecelra（第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)的工程 T 細(xì)胞受體療法）,。其他批準(zhǔn),，如 Orchard Therapeutics 的 Lenmeldy 和 Autolus 的 Aucatzyl,，進一步凸顯了該領(lǐng)域的進步,。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，BCMA 靶向療法進入早期治療線,，而雙 CAR 和邏輯門控 CAR 等下一代技術(shù)推動了工程細(xì)胞設(shè)計的創(chuàng)新,。除了腫瘤學(xué)之外，該領(lǐng)域還探索了新的領(lǐng)域,，包括自身免疫性疾病和糖尿病,，早期療效數(shù)據(jù)表明這些療法可以提供持久的疾病改善結(jié)果。新型細(xì)胞類型,，如 NK 細(xì)胞,，也顯示出漸進式進展，第一個工程化 B 細(xì)胞療法報告了有希望的早期 1 期數(shù)據(jù),。

整合是 2024 年的一個關(guān)鍵主題,，制藥公司收購了上市公司和私營公司，尤其是那些擁有可以無縫集成到其投資組合的現(xiàn)有合作伙伴關(guān)系的公司,。盡管 Ori Biotech,、Cytiva和 Xcell Biosciences 等集團的新系統(tǒng)全年首ci亮相，但生物制造的前景要安靜得多,。需求繼續(xù)超過供應(yīng),，特別是隨著腫瘤療法擴展到新的適應(yīng)癥。生產(chǎn)商,、制造商和 CDMO 之間的合作在連接生物制造價值鏈方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用,。然而，《生物安全法案》給美中供應(yīng)鏈關(guān)系帶來了不確定性,，引發(fā)了人們對生物制造長期影響的質(zhì)疑,。

展望 2025 年,，我們預(yù)計會出現(xiàn)兩種截然不同的敘述。在已建立的腫瘤學(xué)中,，重點可能是擴大現(xiàn)有療法的規(guī)模,，以覆蓋早期治療環(huán)境中的更多患者。制藥公司將繼續(xù)積極投資于解決方案,，以應(yīng)對擴大規(guī)模的挑戰(zhàn),。同時，較小的工具供應(yīng)商將進行整合,，以加強主要參與者的制造能力,。在腫瘤學(xué)以外的新興領(lǐng)域，雙 CAR 和邏輯門控 CAR 等下一代技術(shù)將在可擴展性,、安全性和有效性方面受到嚴(yán)格審查,。同樣，非腫瘤領(lǐng)域的療法在證明長期持久性方面將面臨重大挑戰(zhàn),。到 2025 年,，我們預(yù)計生物工藝的進步將受到極大的關(guān)注。

2025 年：先進療法的精致,、增長和新視野之年

展望 2025 年,，先進療法行業(yè)正處于關(guān)鍵時刻。雖然寡核苷酸繼續(xù)其強勁的發(fā)展軌跡,，但 mRNA 技術(shù),、細(xì)胞療法和 AAV 基因療法面臨著改進其方法以釋放其全部潛力的挑戰(zhàn)，每一種方法都以不同且獨te的方式,。隨著該行業(yè)應(yīng)對這些復(fù)雜性,，戰(zhàn)略投資、技術(shù)進步和對可擴展性的關(guān)注將成為塑造持續(xù)創(chuàng)新和謹(jǐn)慎樂觀的一年的關(guān)鍵,。2024 年的經(jīng)驗教訓(xùn)無疑將指導(dǎo)定義生物制藥新篇章的決策和突破,。