前言動(dòng)態(tài)

大家是否了解1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）這一罕見(jiàn)病呢,？在醫(yī)學(xué)上它被稱(chēng)為切不完的腫瘤。

NF1臨床表現(xiàn)多樣,，影響皮膚,、眼部,、神經(jīng)等系統(tǒng),。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為NF1的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)病率為30%-50%,。PN在兒童期生長(zhǎng)最迅速,，可造成多種并發(fā)癥，惡變風(fēng)險(xiǎn)高,。

手術(shù)治療PN效果有限,，難以全部切除，且復(fù)發(fā)率高,，迫切需要新的治療手段,。近年來(lái)，靶向治療取得了顯著進(jìn)展,，尤其是MEK抑制劑,。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制MEK活性,，可以有效抑制腫瘤的無(wú)限增殖和生長(zhǎng),。

據(jù)SpringWorks Therapeutics宣布,，美國(guó)FDA已接受該公司在研MEK抑制劑Mirdametinib的新藥申請(qǐng)（NDA）。該申請(qǐng)的PDUFA目標(biāo)日期為2025年2月28日,，有望成為2025年首-款獲批上市的激酶抑制劑,，用于治療兒童和成人1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）。

MEK抑制劑研究正當(dāng)時(shí),，目前已獲批上市5款藥物,。新型MEK抑制劑研究也在火熱進(jìn)行中。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專(zhuān)注于研究,、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類(lèi)蛋白產(chǎn)品,，已成功開(kāi)發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)項(xiàng)目,。

正視1型神經(jīng)纖維瘤病治療難點(diǎn),，守護(hù)罕見(jiàn)病患者預(yù)后

神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis, NF）是一種常染色體顯性遺傳性疾病,，于2023年進(jìn)入我國(guó)《第二批罕見(jiàn)病目錄》,。NF在臨床和遺傳學(xué)上主要有3種類(lèi)型：NF1、NF2和雪旺細(xì)胞瘤,。NF1屬于良性腫瘤,，占所有神經(jīng)纖維瘤病的96%。

NF1多在兒童期發(fā)病,，臨床表現(xiàn)豐富,，可累及皮膚、軟組織,、內(nèi)臟,、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。典型的臨床表現(xiàn)有咖啡牛奶斑（6個(gè)以上）,、腋窩和（或）腹股溝雀斑,、神經(jīng)纖維瘤（如叢狀神經(jīng)纖維瘤）等。年齡漸長(zhǎng),，患兒可能出現(xiàn)學(xué)習(xí),、認(rèn)知、社交缺陷等更多癥狀,。

NF1是一種治療難度大,、致畸率和致殘率高的多系統(tǒng)綜合征，對(duì)患兒及家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān),，顯著影響患兒生活質(zhì)量,。NF1還存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上屬于疑難雜癥,。

叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibromas,，PN）在NF1患者中的發(fā)病率高達(dá)30%-50%,。研究發(fā)現(xiàn)88%的NF1患者在基線(xiàn)時(shí)至少有1種與PN相關(guān)的并發(fā)癥，包括毀容,、運(yùn)動(dòng)功能障礙,、視力障礙等。如未及時(shí)干預(yù),，伴隨病程進(jìn)展并發(fā)癥概率會(huì)升高,，8%-13%的PN會(huì)惡變?yōu)閻盒灾車(chē)窠?jīng)鞘瘤（MPNST）。

8歲男孩NF1-PN患者的核磁共振影像

（星號(hào)部位,，源自文獻(xiàn)：DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8）

結(jié)合臨床癥狀和美容考慮,，叢狀神經(jīng)纖維瘤首-選手術(shù)切除。但由于PN沿神經(jīng)彌漫生長(zhǎng),，與周?chē)M織邊界區(qū)分不清,，難以全部切除。并且對(duì)于發(fā)生在頭頸部,、低齡的兒童PN患者來(lái)說(shuō),，切除更需謹(jǐn)慎。

PN手術(shù)治療除了難以全部切除,，還存在復(fù)發(fā)率高的難題,。回顧性研究報(bào)道其復(fù)發(fā)率為25%-66%,，且可能出現(xiàn)并發(fā)癥,，如圍術(shù)期出血和神經(jīng)功能缺損。

鑒于PN手術(shù)治療的有限效果,，科研人員一直在探索NF1-PN發(fā)病機(jī)制及開(kāi)發(fā)有效的治療策略,。新型靶向藥物對(duì)NF1臨床試驗(yàn)的結(jié)果，有望為其治療提供全新的選擇,，如MEK抑制劑,、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等,。

靶向治療：叢狀神經(jīng)纖維瘤患者的曙光

令人欣喜的是，NF1發(fā)病機(jī)制逐步明朗,。

NF1屬于NF1基因突變引起的常染色體遺傳罕見(jiàn)病,。研究發(fā)現(xiàn)，NF1基因缺陷造成神經(jīng)纖維瘤蛋白（NF1）失活,，導(dǎo)致Ras-MAPK信號(hào)通路激活時(shí)間延長(zhǎng),，造成細(xì)胞過(guò)度增殖，同時(shí)延長(zhǎng)PI3K-Akt信號(hào)通路激活時(shí)間,，使細(xì)胞免于凋亡,。

NF1分子機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3390/ijms22115850）

MEK（絲裂原活化蛋白激酶激酶）處于MAPK信號(hào)通路中間部分,，可以被上游的激酶（如RAF）激活，并進(jìn)一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶,，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng),、分化、增殖等活動(dòng),。

2016年,，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果為NF1-PN患者帶來(lái)曙光，71%的患兒腫瘤體積縮小程度≥20%,。隨后開(kāi)啟的多中心的單臂研究SPRINT試驗(yàn)表明,，Selumetinib治療后患者的總緩解率（ORR）達(dá)到68%，3年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)84%,，最-佳響應(yīng)時(shí)的中位縮瘤體積27.9%,，74%患者疼痛顯著緩解。

基于此,，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）共同開(kāi)發(fā)的Selumetinib（商品名Koselugo,，科賽優(yōu)）于2020年4月在美國(guó)首-次獲得FDA的批準(zhǔn)上市，2023年5月在中國(guó)正式獲批上市,，并納入國(guó)家醫(yī)保目錄,。

Mirdametinib是另一種在研的新型小分子MEK1/2抑制劑，由SpringWorks Therapeutics公司研發(fā),。該療法目前正在接受美國(guó)FDA與歐洲藥品管理局（EMA）的審評(píng),，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)在2025年2月28日公布審評(píng)結(jié)果。

Mirdametinib的關(guān)鍵2b期ReNeu試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn),，患者的腫瘤體積顯著,、持久地減小，疼痛和健康相關(guān)生活質(zhì)量也獲得迅速,、持續(xù)且具有臨床意義的改善,。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》。

兩名NF1-PN患者（分別為8歲男孩和7歲女孩）的治療結(jié)果,，腫瘤體積分別縮小82%和49%,。（圖片源自doi: 10.1200/JCO.24.01034）

MEK小分子抑制劑研究進(jìn)展

MEK小分子抑制劑在叢狀神經(jīng)纖維瘤治療取得良好效果，那么在其他疾病治療效果怎樣呢,？

在許多癌癥中,，蛋白激酶MEK活性高度增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖和生長(zhǎng),。抑制MEK活性,，阻斷下游通路，抑制上游基因突變引起的異常活化,，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展,。因此，MEK被認(rèn)為是一個(gè)非常重要的治療癌癥的靶點(diǎn),。

截止2024年底,，已有5款MEK1/2抑制劑獲批上市，其中科州藥物研發(fā)的妥拉美替尼（Tunlametinib,，商品名：科露平）是首-款國(guó)產(chǎn)MEK抑制劑,，也是首-個(gè)獲批針對(duì)NRAS突變晚期黑色素瘤的靶向藥物。

獲批上市的MEK1/2抑制劑

MEK抑制劑新藥輩出,，臨床不斷。

目前有多個(gè)MEK抑制劑進(jìn)入不同的研發(fā)階段,，涉及企業(yè)有復(fù)星醫(yī)藥,、羅氏、恒瑞醫(yī)藥,、輝瑞等,。據(jù)統(tǒng)計(jì)在研MEK1/2項(xiàng)目主要為小分子抑制劑（19個(gè)），其他還有靶向蛋白水解嵌合體（PROTAC）,、分子膠等,。

源自智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)

其中，有多個(gè)項(xiàng)目擬用于治療神經(jīng)纖維瘤病,。

NFX-179凝膠是NFlection Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的局部外用治療1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）創(chuàng)新藥，處于臨床II期階段,。NFX-179通過(guò)皮膚表面向腫瘤遞送容易被代謝降解的MEK抑制劑，抑制Ras-MAPK通路的過(guò)度激活,，在Ⅱa期試驗(yàn)中獲得積極效果,。

復(fù)邁替尼（FCN-159）是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)發(fā)MEK1/2抑制劑,，擬用于治療晚期實(shí)體瘤、1型神經(jīng)纖維瘤病,、組織細(xì)胞腫瘤,、動(dòng)靜脈畸形等疾病。于2024年5月被CDE納入優(yōu)先審評(píng),，用于治療2歲及以上兒童NF1-PN,，目前正在進(jìn)行隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床研究,。

除此之外，還有兩款用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病的MEK抑制劑正在研發(fā)中,，分別是正大天晴研發(fā)的TQ-B3234處于臨床Ⅰ期,，Pasithea Therapeutics研發(fā)的CIP-137401處于臨床前階段。

總之,，MEK1/2抑制劑的開(kāi)發(fā)和研究是當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域的熱點(diǎn),，取得的研究進(jìn)展令人鼓舞，但也面臨耐藥性的難題,。隨著對(duì)MEK分子機(jī)制和突變體研究的不斷深入,，以及他治療方法聯(lián)合使用，在克服耐藥性和提高療法方面具有極大潛力,，為為眾多癌癥患者帶來(lái)新的曙光,。

MEK激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)解決方案

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）專(zhuān)注于研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類(lèi)蛋白產(chǎn)品,，已成功開(kāi)發(fā)20多種MEK激酶野生型和突變型蛋白,，助力抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。

SignalChem Biotech深耕酶領(lǐng)域二十多年,，始終堅(jiān)持“激酶活性為王”,。SignalChem Biotech已成功開(kāi)發(fā)出1100多種高活性重組激酶，包括700+野生型激酶及400+臨床相關(guān)突變體,，并提供高度定制化的酶蛋白和檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)服務(wù),、以及快速高效的化合物篩選和分析服務(wù)，為科學(xué)家提供從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)的全-方位解決方案,。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn),，專(zhuān)注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用,，文中觀(guān)點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng),。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推-翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解,。

本文不屬于治療方案推薦,，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診,。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究,，不可用于臨床治療。

【參考文獻(xiàn)】

1. SpringWorks Therapeutics Announces Publication of the Pivotal Phase 2b ReNeu Trial Evaluating Mirdametinib in Adults and Children with NF1-PN in the Journal of Clinical Oncology.

2. FDA Grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug Application for Mirdametinib for the Treatment of Adults and Children with NF1-PN.

3. Moertel C.L. et al. (2024) “ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma” Journal of Clinical Oncology. DOI: doi.org/10.1200/JCO.24.01034

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