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靶向聯(lián)合治療結(jié)腸直腸癌

來源:北京索萊寶科技有限公司   2024年11月25日 09:28  

文獻(xiàn)背景

結(jié)直腸癌(CRC)是全球靠前的惡性腫瘤,,其發(fā)病率和死亡率高,。最近,,代謝重編程已成為癌癥的一個(gè)顯著特征,通過糖酵解的激活增加和乳酸生成的提高,,維持其快速增殖和其他惡性特征,。因此,破壞糖酵解被認(rèn)為是結(jié)直腸癌一種有前途的治療方法,。3-溴丙酮酸(3BP)作為一種糖酵解抑制劑,,能有效抑制一種負(fù)責(zé)ATP依賴性糖酵解啟動的酶己糖激酶Ⅱ(HK2),然而在全身給藥時(shí)不穩(wěn)定,。CD47是一種在CRC細(xì)胞的細(xì)胞膜上高度過表達(dá)“自我標(biāo)記”蛋白,,可以通過SIRPα受體傳遞“別吃我”的信號來保護(hù)CRC細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞吞噬作用。

四川大學(xué)華西醫(yī)院錢志勇團(tuán)隊(duì),,開發(fā)了一種納米顆粒MPB-3BP@CM NPs,。該顆粒將3-溴丙酮酸(3BP)封裝在普魯士藍(lán)納米顆粒(MPB NPs)腔中,解決了游離的3BP在全身遞送時(shí)不穩(wěn)定的問題,,并在其表面包裹有遺傳可編程的過表達(dá)MSIRPα(CM-MSIRPα)的細(xì)胞膜以同步識別和解決腫瘤,,MSIRPα能在癌細(xì)胞上有效拮抗CD47,而不會在表達(dá)CD47的正常細(xì)胞中誘導(dǎo)毒性,。

MPB-3BP@CM NPs對表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性,。首先,具有CM-MSIRPα隱身功能的MPB-3BP@CM NPs表現(xiàn)出長血循環(huán)能力和高效的腫瘤部位靶向性,,減輕了全身輸注誘導(dǎo)的不良反應(yīng),。其次,3BP通過抑制糖酵解破壞了能量供應(yīng),,導(dǎo)致饑餓誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,,同時(shí)加劇巨噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的吞噬作用。第三,,MPB-3BP@CM NPs在腫瘤組織中的積累可能允許使用光聲成像(PAI)進(jìn)行診斷,,這為體內(nèi)光熱治療(Photothermal Therapy,PTT)提供了最佳時(shí)機(jī),,并確保了高效的腫瘤消融,。最終,體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了MPB-3BP@CM NPs通過包括化學(xué)光熱免疫療法在內(nèi)的協(xié)同方法抑制和消融腫瘤的功效,,同時(shí)表現(xiàn)出最小的全身毒性,。因此,,MPB-3BP@CM NPs的引入為提高CRC治療策略的有效性和安全性提供了新的視角,。

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基本信息

題目

Genetically programmable cell membrane-camouflaged nanoparticles for targeted combination therapy of colorectal cancer

期刊

Signal Transduction and

Targeted Therapy

影響因子

40.8

PMID

38862461

DOI

10.1038/s41392-024-01859-4

通訊作者

錢志勇,,曲瑩

作者單位

四川大學(xué)華西醫(yī)院

索萊寶合作產(chǎn)品

產(chǎn)品貨號

產(chǎn)品名稱

BC2234

乳酸含量檢測試劑盒


摘 要

細(xì)胞膜修飾納米顆粒具有源自其膜結(jié)構(gòu)和表面抗原的固有優(yōu)勢,包括延長血液循環(huán)時(shí)間、特異性細(xì)胞識別以及免疫療法的潛力,。在此,,作者介紹了一種名為MPB-3BP@CM NPs的細(xì)胞膜仿生納米藥物平臺,這種納米顆粒由微孔普魯士藍(lán)納米顆粒(MPB NPs)組成,,這些納米顆粒隱藏在遺傳可編程的細(xì)胞膜中,作為3-溴丙酮酸(3BP)的載體,,顯示出信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)的變體,,并增強(qiáng)對蛋白CD47的親和力。MPB-3BP@CM NPs繼承了原始細(xì)胞膜的特性,,可以延長在血液中循環(huán)時(shí)間,,并有效地靶向結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)細(xì)胞膜上的CD47,,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對CRC細(xì)胞的吞噬作用,。己糖激酶II(HK2)抑制劑3BP可以抑制糖酵解,導(dǎo)致三磷酸腺苷(ATP)水平和乳酸生成降低,,它還能促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)向抗腫瘤M1表型的極化,。此外,與MPB NPs介導(dǎo)的光熱療法(PTT)相結(jié)合,,可提高對腫瘤的治療效果。這些優(yōu)勢使MPB-3BP@CM NPs成為未來開發(fā)CRC創(chuàng)新治療方法的一個(gè)有吸引力的載體,。同時(shí)引入了一種用于設(shè)計(jì)用于腫瘤治療的疾病定制細(xì)胞膜的工程方法,。


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研究內(nèi)容及結(jié)果

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圖1|MPB-3BP@CM NPs的構(gòu)建及其

在結(jié)直腸癌聯(lián)合治療中的應(yīng)用

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1.MPB-3BP@CM NPs的制備和表征

作者將3BP封裝到具有多孔特性和均勻立方結(jié)構(gòu)MPB NPs腔中(圖2a-1),得到MPB-3BP NPs(圖2a-2),,制備在細(xì)胞膜上穩(wěn)定表達(dá)人MSIRPα受體的HEK 293T細(xì)胞(圖2b),,將CM-MSIRPα和MPB-3BP NPs兩種組分通過400nm和200nm聚碳酸酯多孔膜共擠出以獲得MPB-3BP@CM NPs,最終得到具有核殼結(jié)構(gòu)的球形MPB-3BP@CM NP(圖2c,、d),,Western blot測定顯示人MSIRPα受體在HEK 293T細(xì)胞裂解物、HEK 293T-MSIRPα細(xì)胞裂解物,、CM-MSIRPα和MPB-3BP@CM NPs上表達(dá)(圖2e),,并用動態(tài)光散射(DLS)測量了在不同條件下孵育的MPB-3BP@CM NPs的大小,MPB-3BP@CM NPs其在生理環(huán)境中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性(圖2g,、h),。

體外釋放動力學(xué)結(jié)果表明MPB-3BP@CM NPs具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性(圖2i、j)和光熱性能(圖2l,、m),,且激光照射可以觸發(fā)藥物釋放(圖2k),使MPB-3BP@CM NPs成為一種有前途的PTT癌癥治療納米劑。

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圖2|MPB-3BP@CM NPs的制備表征

體外釋放動力學(xué)

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2.細(xì)胞結(jié)合和細(xì)胞攝取

HCT116細(xì)胞在攝取MPB 3BP@CM NP方面表現(xiàn)出顯著的效率(圖3a),,并在HCT116細(xì)胞裂解物中檢測到CD47受體的表達(dá)(圖3b),,MPB-3BP@CM NPs在2小時(shí)孵育期后與HCT116細(xì)胞的細(xì)胞膜表面的強(qiáng)烈結(jié)合,當(dāng)HCT116細(xì)胞與CD47一抗預(yù)孵育時(shí),,MPB-3BP@CM NPs的結(jié)合顯著降低,。MPB-3BP@CM NPs(在其表面呈遞MSIRPα受體)與HCT116細(xì)胞之間通過MSIRPα和CD47之間的結(jié)合進(jìn)行有效相互作用。

3.體外細(xì)胞毒性和抗腫瘤效率

溶血試驗(yàn)(圖3c)的結(jié)果顯示,,MPB-3BP@CM NPs具有優(yōu)異的血液相容性,,細(xì)胞毒作用也可以忽略不計(jì)。通過體外細(xì)胞攝取的結(jié)果(圖3d)選取Cy7.5作為3BP的替代物,。采用流式細(xì)胞術(shù)和激光共聚焦顯微鏡( CLSM )對MPB - Cy7.5 @ CM NPs處理的HCT116細(xì)胞進(jìn)行分析,,結(jié)果顯示,隨著共孵育時(shí)間從1?h延長至6?h,,HCT116細(xì)胞的熒光強(qiáng)度增加了約3倍(圖3e),。

作者使用MTT測定法評估MPB-3BP@CM NPs的體外抗腫瘤效率(圖g),結(jié)果顯示,,MPB-3BP@CM NPs聯(lián)合激光照射表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌活性,,其較強(qiáng)的抗癌療效可歸因于MPB-3BP@CM NPs的細(xì)胞攝取增強(qiáng),以及MPB-3BP@CM NPs的化療/PTT聯(lián)合治療,。在該納米系統(tǒng)中,,3BP介導(dǎo)的糖酵解抑制在體外誘導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性中起重要作用。

4.調(diào)節(jié)細(xì)胞糖酵解途徑

作者評估了用MPB-3BP@CM NPs(200 μg/mL)處理8h和14h的HCT116細(xì)胞凋亡(圖3j,、k),,并對葡萄糖代謝物分析(圖3l)和轉(zhuǎn)錄譜分析(圖3m)。結(jié)果表明MPB-3BP@CM NPs具有在體內(nèi)破壞腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝途徑的能力,,導(dǎo)致ATP和乳酸等各種代謝物質(zhì)減少,。結(jié)果表明MPB-3BP@CM NPs具有調(diào)節(jié)腫瘤糖酵解代謝的能力,并能有效減弱HCT116細(xì)胞中ATP和乳酸的產(chǎn)生,。

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圖3|MPB-3BP@CM NPs的細(xì)胞結(jié)合和攝取,、體外細(xì)胞毒性、抗腫瘤效率,、調(diào)節(jié)糖酵解途徑

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5.誘導(dǎo)有效的免疫反應(yīng)

腫瘤微環(huán)境(TME)中乳酸水平升高與促進(jìn)血管生成,、轉(zhuǎn)移和免疫抑制有關(guān)。

作者使用流式細(xì)胞術(shù)證明MPB-3BP@CM NPs可以在體外和體內(nèi),,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化和巨噬細(xì)胞吞噬作用(圖4a,、b),并用ELISA測定不同體外治療組細(xì)胞因子IL-6(圖4c),、IL-12(圖4d),、IL-10(圖4e)和TGF-β(圖4f)的分泌水平,,定量分析顯示,MPB-3BP@CM NPs介導(dǎo)的CD47阻斷在體外增強(qiáng)了BMDMs對HCT116-EGPF癌細(xì)胞的吞噬作用(圖4g-k),。

不同處理后小鼠腫瘤組織中IL-6(圖4l),、IL-12(圖4m)、IL-10(圖4n)和TGF-β(圖4o)分泌水平,,免疫熒光檢測(圖4p),,MPB-3BP@CM NPs+激光處理后TAMs向M1表型的極化有所改善(圖4q),表明激光處理有效實(shí)現(xiàn)了特異性抗腫瘤免疫的增強(qiáng),。體外和體內(nèi)研究都明確表明MPB-3BP@CM NP可引發(fā)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),。

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圖4|MPB-3BP@CM NPs 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化

和巨噬細(xì)胞吞噬作用

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6.MPB-3BP@CM NPs的藥代動力學(xué)、組織分布和腫瘤積累

作者使用HCT116荷瘤雄性BALB/c裸鼠模型研究了MPB-3BP@CM NPs的藥代動力學(xué)(圖5a),,在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)通過熒光成像檢查納米顆粒在HCT116荷瘤雄性BALB/c裸鼠中的體內(nèi)分布(圖5b),納米顆粒在腫瘤和主要器官中分布的IVIS光譜圖像(圖5c),;使用ICP定量腫瘤中納米顆粒積累(圖5d),,體內(nèi)蓄積結(jié)果顯示,MPB-3BP@CM NPs具有良好的腫瘤靶向性,,在6?h達(dá)到最大蓄積量(圖5e,、f),表明CM-MSIRPα包被的MPB-3BP@CM NPs具有顯著的長循環(huán)能力,,足以到達(dá)靶組織,,能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期的腫瘤靶向性和蓄積性;在功率密度為1.0?W/cm2的808?nm激光照射下,,HCT116荷瘤雄性BALB/c裸鼠隨時(shí)間變化的紅外熱像圖(圖5g),,并記錄了照射期間腫瘤部位表面的溫度曲線(圖5h),在激光照射5?min后,,MPB-3BP@CM NPs?+?激光組的腫瘤溫度升至53.7?℃,,證實(shí)了MPB-3BP@CMNPs在體內(nèi)表現(xiàn)出高的光熱轉(zhuǎn)換效率,在腫瘤靶向和藥物遞送方面具有的優(yōu)勢,。

結(jié)果表明MPB-3BP@CM NP增強(qiáng)的血液循環(huán)能力可能源于它們的“隱蔽”性質(zhì),,這得益于富含膜蛋白和抗原的天然細(xì)胞膜,從而逃避了宿主免疫系統(tǒng)的檢測,。最終,,MPB 3BP@CM NP的延長流通有望充分促進(jìn)它們遞送到靶點(diǎn)。

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圖5|MPB-3BP@CM NPs的藥代動力學(xué)

組織分布和腫瘤積累

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圖6|MPB-3BP@CM NPs的體內(nèi)抗腫瘤功效

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7.體內(nèi)抗腫瘤

MPB-3BP@CM NPs在破壞腫瘤糖代謝,、刺激腫瘤免疫以及表現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤靶向能力,,作者進(jìn)一步研究了MPB-3BP@CM NPs抗CRC的功效。

首先,,利用HCT116腫瘤模型研究MPB-3BP@CM NPs在體內(nèi)的抗癌性能,,對小鼠進(jìn)行監(jiān)測,,直到腫瘤體積達(dá)到~100mm3,然后隨機(jī)分為12組,,給予不同的治療方案(圖5a),。記錄各組的個(gè)體(圖6b)、平均腫瘤生長曲線(圖6c),、不同治療組的腫瘤重量(圖6d),、每組中小鼠的體重(圖6e)、肝臟(圖6f)和腎臟(圖6g)功能生物標(biāo)志物的血清水平,,及不同治療組的生存曲線(圖6h),。每組選取有代表性的腫瘤進(jìn)行H&E染色(圖6i)。

在體外,,MPB-3BP@CM NPs聯(lián)合激光照射可有效抑制HT29細(xì)胞,,因此,使用人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT29腫瘤模型進(jìn)行進(jìn)一步研究MPB-3BP@CM NPs的體內(nèi)抗癌療效,。記錄各組的個(gè)體(圖6j)和平均腫瘤生長曲線不同治療組的腫瘤重量(圖6k),。每組中小鼠的體重(圖6m)不同治療組的生存曲線(圖6n),將每組腫瘤的代表性H&E染色(圖6o),。MPB-3BP@CM NPs聯(lián)合激光照射在體內(nèi)顯示出對HT29腫瘤生長的有效抑制作用,,顯著延長了小鼠的生存期

結(jié)果表明CM-MSIRPα賦予3BP@CM NPs、MPB@CM NPs和MPB-3BP@CM NPs在體內(nèi)長時(shí)間保持血液循環(huán)穩(wěn)定的能力,,且無體重或組織病理學(xué)異常,,證實(shí)了MPB-3BP@CM NPs給藥治療的安全性和生物相容性。


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結(jié) 論

本論文研究了MPB-3BP@CM納米粒子(NPs)用于結(jié)直腸癌(CRC)靶向治療的開發(fā)和療效,。這些納米顆粒具有核殼結(jié)構(gòu),,將微孔普魯士藍(lán)納米顆粒(MPB NPs)與糖酵解抑制劑3-溴丙酮酸(3BP)相結(jié)合,并將其包裹在細(xì)胞膜中,,以增強(qiáng)靶向性和免疫調(diào)節(jié)作用,。研究表明,這些納米粒改善了藥物遞送,,延長了循環(huán)時(shí)間,,增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞對癌細(xì)胞的吞噬作用。為提高療效,,它們還集成了光熱治療(PTT),,在體外和體內(nèi)模型中都顯示出顯著的抗癌效果。該納米粒促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗腫瘤M1表型極化,,增強(qiáng)免疫反應(yīng),,抑制腫瘤生長,且無全身毒性,。該研究強(qiáng)調(diào)了MPB-3BP@CM NPs作為CRC治療的一種有前途的多模式治療方法的潛力,,有助于癌癥代謝的理解和個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展,。

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