本期隆重介紹一種提取自皂皮樹（Quillaja saponaria），經(jīng)純化后用于疫苗佐劑的重要成分QS-21。QS-21已被用作各種疫苗的佐劑,，以試圖提高疫苗的免疫效率,。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn),，QS-21可以增強體液和細胞介導的免疫,。

QS-21的提取分離會破壞皂皮樹,，因此當?shù)卣矊@種樹進行了監(jiān)管,。除了提取,，人們還開發(fā)了半合成策略，通過半合成可以使產(chǎn)量提高2個數(shù)量級,。

QS-21作為疫苗的佐劑已經(jīng)完成了眾多臨床評估,，包括艾滋病毒、瘧疾和癌癥疫苗,。它是已上市的帶狀皰疹疫苗Shingrix的一個重要組成部分,。此外，QS-21（Matrix M）還用于生產(chǎn)Novavax 19 疫苗,。

圖1. QS-21結(jié)構(gòu)圖

（Chemical structure of the saponin natural product QS-21 (also termed QS21), consisting of a quillaic acid triterpene (black) substituted with a branched trisaccharide (blue) and a linear tetrasaccharide (green), which is in turn connected to an acyl chain (red) via a hydrolytically labile ester (marked with an asterisk). QS-21 is a 65:35 mixture of the Apiose- and the Xylose-substituted variants of above molecule.）

“個人”經(jīng)歷

1925年,，法國獸醫(yī)、免疫學家加斯頓·萊昂·拉蒙（Gaston Léon Ramon）報道了皂苷的佐劑作用,，當時表明在抗原制劑中添加面包屑,、木薯粉,、皂苷以及淀粉可以大大增強抗體對白喉或者破傷風的免疫反應。

1951年,，Espinet使用一種未純化的市售皂苷制劑來提高口蹄疫疫苗的效力,。

1974年，Dalsgaard 成功地從南美樹Quillaja saponaria Molina的皮層中分離出皂苷 QuilA,，并發(fā)現(xiàn)Quil A刺激體液免疫和細胞免疫,，以及誘導差異抗體同種型。從那時起,，QuilA逐步商業(yè)化,，并在獸用疫苗和臨床前研究中得到廣泛使用。

1991年,，Kensil 等人對Quil A混合物進行了進一步的研究,，通過使用RP-HPLC對10份經(jīng)過超濾處理的皂樹皮水提物的餾分進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其中含有大量的QS-7,、QS-17,、QS-18以及QS-21，然后這些皂苷的毒性差異很大,，QS-18是含量最多的組分,，然后對小鼠具有高毒性。QS-7和QS-21則毒性要低得多,，由于QS-21的含量多于QS-7,，因此受到了廣泛且深入的研究。

研究表明,，QS-21可促進小鼠的高抗原特異性抗體反應和CD8 + T細胞反應,，并有利于IgG1和IgG2a的平衡；相比之下,，氫氧化鋁主要促進IgG1的產(chǎn)生,。進一步的研究表明，QS-21可以刺激細胞毒性T淋巴細胞 (CTL) 的產(chǎn)生,，誘導Th1細胞因子,、白細胞介素-2和干擾素-γ（IL-2 和 IFN-γ）以及針對蛋白質(zhì)抗原的IgG2a同種型抗體,。許多比較研究表明,，QS-21 在增強抗體反應以及T細胞對靶抗原的反應方面明顯優(yōu)于其他類型的佐劑。

2017年,，含有帶狀皰疹疫苗Shingrix的QS-21在美國獲得批準,，2018年在歐盟獲得批準。

QS-21的毒性和不良的溶血作用仍然可供人類使用,。QS-21在濃度低至 7–9 µg/ml時引起 50%的綿羊紅細胞 (SRBC) 溶血,，顯然,，由于 QS-21相關(guān)的副作用，癌癥患者（黑色素瘤,、乳腺和前列腺）的接種劑量限制在約50 µ以內(nèi),。因此，如果可以安全使用更高劑量的這種佐劑,，其免疫原性應該會進一步提高,。葛蘭素史克公司開發(fā)的佐劑系統(tǒng) (AS) 表明，如果QS-21配制成AS01（由脂質(zhì)體,、MPL 和 QS-21 組成）,，則可以顯著減少QS-21在大鼠骨骼肌中的不良事件。與僅含有相同劑量QS-21（5µg）的制劑相比,，與其他適當?shù)?/span>輔料一起配制時,，可以顯著降低QS-21的毒性

基本信息

“項目”經(jīng)驗

AS01, 成分包含MPL, QS-21 以及Liposomes,。目前臨床上有兩款疫苗用的是這種佐劑，一個是帶狀皰疹疫苗(名稱為Shingrix),；另一個是瘧疾疫苗(名稱為Mosquirix),。

AS01, 由MPL (TLR4 ligand)以及QS-21 (an isolated and purified saponin fraction) 組成 (MPL and QS-21 are formulated together in liposomes in the presence of cholesterol)。MPL通過TLR4受體激活固有免疫系統(tǒng),。QS-21能激活巨噬細胞 (subcapsular sinus macrophages, SSMs) 中的Caspase 1,。兩種成分同時作用于固有免疫系統(tǒng)，能協(xié)同激活新的通路,。

重組帶狀皰疹疫苗-欣安立適（Shingrix國內(nèi)商品名）

處方：

適應癥：用于50歲及以上成人帶狀皰疹的預防

用法：產(chǎn)品以2種成分分裝形式提供：

1.水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白E抗原的凍干粉末

2.佐劑脂質(zhì)體懸液

3.使用前混合兩種組分，將抗原復溶后肌肉注射給藥,。

“個人”總結(jié)

QS-21含有佐劑,，如 AS01、AS02,，目前在人體臨床試驗中針對各種候選疫苗和傳染性病原體進行測試,，包括流感、瘧疾,、乙型肝炎病毒 (HBV),、人乳頭瘤病毒 (HPV)、艾滋病毒/艾滋病、結(jié)核病 (TB) ),、非小細胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤,。

在過去的二十年里，皂苷佐劑已成為主要的佐劑候選者之一,。尤其是含有復合佐劑的QS-21在開發(fā)疫苗平臺的應用中廣受歡迎,。很有希望的是，這些含有QS-21的復合佐劑可能是未來在美國被批準作為人類使用的替代佐劑之一,。

Reference：

[1]. Wikipedia, the free encyclopedia

[2]. Zhu D, Tuo W. QS-21: A Potent Vaccine Adjuvant. Nat Prod Chem Res. 2016 Apr;3(4):e113. doi: 10.4172/2329-6836.1000e113. Epub 2015 Jul 31. PMID: 27213168; PMCID: PMC4874334.

目前,，QS-21已經(jīng)“入職”AVT，歡迎咨詢,。