胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP, Thymic stromal lymphopoietin）是一種細(xì)胞因子,，它能支持B細(xì)胞系的長(zhǎng)期生長(zhǎng)，并促進(jìn)CD3抗體刺激的未分選胸腺細(xì)胞的增殖,。TSLP是2型免疫反應(yīng)（抗寄生蟲免疫和哮喘等過(guò)敏性反應(yīng)）的關(guān)鍵介質(zhì)，并且促進(jìn)T輔助細(xì)胞2（TH2）介導(dǎo)的疾病，如,，括哮喘和特應(yīng)性皮炎等,。TSLP具有多種功能,，包括在細(xì)胞成熟、增殖,、存活和招募中的作用,，以及參與各種其他疾病和宿主反應(yīng),。

TSLP是一種四α-螺旋的I型細(xì)胞因子，是IL-7的同源物,。最初發(fā)現(xiàn)作用于B細(xì)胞,，但隨后發(fā)現(xiàn)TSLP直接作用于樹突狀細(xì)胞（DC），并間接影響T細(xì)胞,。然而,， TSLP對(duì)CD4+T細(xì)胞的發(fā)育也是必需的，并且直接作用于CD4+和CD8+T細(xì)胞,。此外,，TSLP對(duì)中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞,、嗜堿性粒細(xì)胞,、嗜酸性粒細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）,、自然殺傷性T細(xì)胞,、平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞也有影響。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的誘導(dǎo),、來(lái)源和作用靶點(diǎn)

機(jī)械損傷,、Toll樣受體（TLR）配體、病毒和細(xì)胞因子在內(nèi)的各種環(huán)境因素都能TSLP的產(chǎn)生,。上皮細(xì)胞是TSLP產(chǎn)生的主要來(lái)源,。纖維細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）,、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞也會(huì)在受刺激后產(chǎn)生TSLP,。TSLP對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞,、嗜酸性粒細(xì)胞,、第2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）、自然殺傷T（NKT）細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞具有多效作用，同時(shí)也對(duì)DC,、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生影響,。

DC、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞能產(chǎn)生這種細(xì)胞因子,，但是肺,、皮膚和消化道的上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞是TSLP的主要來(lái)源。毛囊分泌的TSLP與IL-7共同調(diào)節(jié)皮膚內(nèi)的ILCs的存活,，通過(guò)控制皮脂腺功能調(diào)節(jié)皮膚微生物組成,。機(jī)械損傷,、Toll樣受體3（TLR3）的配體、TLR2和NOD2,、蠕蟲感染,、促炎細(xì)胞因子以及蛋白酶如胰蛋白酶和木瓜蛋白均可刺激TSLP的產(chǎn)生。多種病毒也會(huì)出發(fā)肺部的TSLP產(chǎn)生,。TSLP可充當(dāng)警報(bào)素,，并加劇炎癥。

TSLP的產(chǎn)生受到促炎性TH2型細(xì)胞因子IL-4和IL-13以及腫瘤壞死因子（TNF）,、IL-1β和IL-25的正調(diào)節(jié),，其中TNF與TH2型細(xì)胞因子協(xié)同增加TSLP的產(chǎn)生。相比之下,，干擾素-γ（IFNγ）和IL-17抑制TSLP的釋放。

人類TSLP有兩種變體：長(zhǎng)形（lfTSLP）和短形（sfTSLP）,；前者也被稱為TSLP,。穩(wěn)態(tài)條件下表達(dá)的主要異構(gòu)體是TSLP的短形式，而在炎癥條件下上調(diào)了TSLP的長(zhǎng)形式,。在病理?xiàng)l件下,，TSLP可以被幾種內(nèi)源性蛋白酶剪切。

TSLP的信號(hào)傳導(dǎo)

TSLP結(jié)合到由TSLP受體（TSLPR）和IL-7Rα組成的受體上（都是類型1膜受體蛋白）,。TSLP結(jié)合激活JAK1,、JAK2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子5A和5B（STAT5A和STAT5B），促進(jìn)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄,，包括第2型細(xì)胞因子IL-4,、IL-5和IL-9。

TSLP通過(guò)一個(gè)異源受體（TSLPR和IL-7Rα）傳導(dǎo)信號(hào),。這種異源二聚體表達(dá)于DC,、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,、嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞以及上皮細(xì)胞和神經(jīng)元,。TSLP通過(guò)JAK1（通過(guò)IL-7Rα）和JAK2（通過(guò)TSLPR）激活。然后,，JAK1和JAK2主要激活STAT5A和STAT5B,，最終促使IL-4、IL-5,、IL-9和IL-13的產(chǎn)生以及促炎癥作用,。

過(guò)敏性疾病和病毒感染中的TSLP

a 上皮細(xì)胞暴露于過(guò)敏原、微生物和化學(xué)物質(zhì)刺激下,，會(huì)刺激胸腺基質(zhì)淋巴造血素（TSLP）的釋放,。TSLP促進(jìn)和增強(qiáng)了T輔助細(xì)胞2（TH2）型免疫,，通過(guò)適應(yīng)性和先天性免疫機(jī)制增強(qiáng)對(duì)抗原或過(guò)敏原的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的發(fā)展和/或進(jìn)展,。TSLP是否誘導(dǎo)或增強(qiáng)了嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生組胺,、IL-4和IL-13的問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。

b 病毒感染也會(huì)觸發(fā)上皮細(xì)胞產(chǎn)生TSLP,。TSLP通過(guò)直接和間接激活樹突狀細(xì)胞（DC）來(lái)支持細(xì)胞毒性T細(xì)胞的生存,；然而，在流感病毒感染期間,，TSLP在抗病毒免疫應(yīng)答中的功能作用仍存在爭(zhēng)議,。

TSLP與IL-25和IL-33共同在過(guò)敏性疾病的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TSLP通過(guò)作用于DC,，誘導(dǎo)表達(dá)OX40配體（OX40L）,、CD80和CD86，從而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的分化為產(chǎn)生IL-4,、IL-5,、IL-13和TNF的促炎性TH2細(xì)胞從而促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)。TSLP激活的DCs也刺激初始CD4+T細(xì)胞分化為TFH（表達(dá)CXCR5,、IL-21,、CXCL13和BCL6），這些細(xì)胞可以通過(guò)記憶B細(xì)胞誘導(dǎo)IgG和IgE的分泌,，將TSLP與過(guò)敏性疾病中的IgE產(chǎn)生聯(lián)系起來(lái),。TSLP還促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放TH2細(xì)胞因子和趨化因子,。與嗜堿性粒細(xì)胞的TSLP作用與食物過(guò)敏相關(guān)的炎癥性疾病嗜酸性食道炎的發(fā)展有關(guān),。

特應(yīng)性皮炎

TSLP在人類特應(yīng)性皮炎病變中高度表達(dá)，在特應(yīng)性皮炎患者皮損的TSLP啟動(dòng)子的特定區(qū)域的DNA去甲基化增加了TSLP的表達(dá),，并減少了角蛋白的表達(dá),，角蛋白的缺失突變與表皮屏障缺陷和更嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎有關(guān)。

哮喘

兒童期哮喘與TSLP基因SNP rs1837253相關(guān),。嚴(yán)重哮喘的患者氣道中TSLP和TH2細(xì)胞因子水平增高,，TSLP水平預(yù)測(cè)未來(lái)哮喘加重的情況。來(lái)自患有輕度過(guò)敏性哮喘個(gè)體的生物切片顯示,，過(guò)敏原刺激會(huì)增加支氣管上皮和粘膜下層的IL-25,、IL-33和TSLP水平，這些細(xì)胞因子的水平與氣道梗阻的程度相關(guān),。

TSLP的人源單克隆抗體（Tezspire）能阻斷其與TSLPR的結(jié)合和生物學(xué)作用,，減少嗜酸性炎癥和AHR,，并降低哮喘患者的疾病加重,。2021年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Tezspire用于治療嚴(yán)重哮喘,。

金黃色葡萄球菌感染

TSLP可通過(guò)直接作用于中性粒細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）的殺傷作用。TSLP通過(guò)直接與補(bǔ)體C5系統(tǒng)相互作用來(lái)調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生,，從而以中性粒細(xì)胞依賴和補(bǔ)體依賴的方式增加MRSA的殺傷,。

蠕蟲感染

TSLP影響免疫細(xì)胞的功能、組織炎癥以及對(duì)蠕蟲感染的宿主保護(hù)性免疫,。神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽,，包括兒茶酚胺、尼古丁,、乙酰膽堿,、神經(jīng)素U、血管活性腸肽和降鈣素基因相關(guān)肽,，可以調(diào)節(jié)ILC2的反應(yīng),，突出了神經(jīng)系統(tǒng)和屏障表面固有免疫之間的關(guān)聯(lián)。在N. brasiliensis感染或受到免疫原或細(xì)胞因子（包括IL-25,、IL-33和TSLP）處理后,，激活的ILC2表達(dá)增加了膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的水平，從而促進(jìn)了鉤蟲感染的宿主防御,。

病毒感染

流感病毒感染期間，肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生包括TSLP在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子,。TSLP可直接支持細(xì)胞毒性T細(xì)胞的存活,，也可以通過(guò)激活DC間接促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的存活。

流感病毒誘導(dǎo)的IFNλ釋放可以觸發(fā)上呼吸道的結(jié)腸相關(guān)淋巴組織上皮細(xì)胞合成TSLP,，刺激CD103+遷移性DC,，促進(jìn)引流淋巴結(jié)中抗原依賴性生發(fā)中心反應(yīng)。IFNλ-TSLP軸介導(dǎo)了免疫接種流感病毒疫苗后產(chǎn)生的病毒特異性IgG1和IgA,，增強(qiáng)了抵抗流感病毒感染,。TSLP還抑制了與細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡或保護(hù)細(xì)胞相關(guān)的流感病毒誘導(dǎo)基因的表達(dá),；因此,，調(diào)節(jié)TSLP可能影響對(duì)流感病毒感染的控制，并具有治療潛力,?；颊咧幸舱T導(dǎo)TSLP的產(chǎn)生，高水平的TSLP與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),。

除了呼吸道病毒外,，其他病毒也會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞產(chǎn)生TSLP，這顯示TSLP作為一種警報(bào)物質(zhì)的作用。

TLSP在腫瘤中的作用

a 由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞分泌的TSLP主要通過(guò)在腫瘤微環(huán)境中TH2細(xì)胞型炎癥（大部分通過(guò)DC的激活）,，具有促進(jìn)腫瘤的作用,。TH2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和IL-8促進(jìn)血管生成。

b TSLP在腫瘤中TH2細(xì)胞非依賴的機(jī)制中,，依賴于TSLP誘導(dǎo)的TSLP受體（TSLPR）表達(dá)的腫瘤細(xì)胞或B細(xì)胞前體的信號(hào)傳導(dǎo),。腫瘤細(xì)胞中的TSLP信號(hào)傳導(dǎo)可以抑制凋亡，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展,。由TSLPR信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞影響腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫力,，促使轉(zhuǎn)移。T細(xì)胞中的TSLP信號(hào)傳導(dǎo)防止CD11b+GR1+髓樣細(xì)胞的積累,，這些細(xì)胞產(chǎn)生激活上皮WNT-β-連接蛋白通路的WNT配體,，可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)。

急性淋巴細(xì)胞白血病

T細(xì)胞ALL的患者中,，CRLF2的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致JAK-STAT通路的激活,，與預(yù)后不良相關(guān)。通過(guò)針對(duì)JAKs的PROTAC的靶向治療是一種有效的CRLF2重排ALL的治療方法,。在與CRLF2重排相關(guān)的先天性全身性疾病ALL中,，TSLP增加了磷酸化酪氨酸磷酸酶PTPN11與RAS的結(jié)合，導(dǎo)致RAS蛋白活化,，從而促進(jìn)了ALL細(xì)胞生長(zhǎng),。

實(shí)體腫瘤

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）或腫瘤細(xì)胞分泌的TSLP主要通過(guò)樹突狀細(xì)胞（DC）的激活促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的Th2型炎癥，從而導(dǎo)致胰腺癌,、乳腺癌,、胃癌和口咽鱗狀細(xì)胞癌等惡性腫瘤的不良預(yù)后。當(dāng)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞受到腫瘤來(lái)源的促炎細(xì)胞因子（包括腫瘤壞死因子-α和IL-1β）激活時(shí),，它們分泌TSLP,，而這些含有TSLP的上清液上調(diào)了髓樣樹突狀細(xì)胞上TSLPR的表達(dá)，髓樣樹突狀細(xì)胞分泌了吸引Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子,，并促進(jìn)了CD4+T細(xì)胞的Th2分化,。相反，其他研究表明,，在乳腺癌和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中,，TSLP可能具有抑制腫瘤的活性。因此,，在一系列惡性腫瘤中,，TSLP與促進(jìn)或減輕癌癥嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，表明這種細(xì)胞因子在惡性疾病中具有依賴于環(huán)境的效應(yīng),。

TSLP選擇性地促進(jìn)白色脂肪組織消耗從而減少肥胖的影響,。人血清中的TSLP水平與基礎(chǔ)代謝指數(shù)相關(guān),。

TSLP在獨(dú)立于TH2細(xì)胞的慢性炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，突顯了其在TH2型反應(yīng)之外的作用,。

慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）通常與TH1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞相關(guān),，而哮喘主要與TH2細(xì)胞,、嗜酸性粒細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞相關(guān)。TSLP參與了COPD的發(fā)展和/或惡化,。

特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的肺中TSLP和TSLPR過(guò)表達(dá),，而肺泡灌洗液和IPF患者的血清中TSLP增加。TSLP水平在接受抗纖維化治療的患者肺部下降,，但在病情進(jìn)展的個(gè)體中沒(méi)有下降,，支持了TSLP在IPF中促纖維化2型免疫反應(yīng)的可能貢獻(xiàn)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）主要與TH1型和TH17型炎癥相關(guān),。最近,，已經(jīng)證明TSLP基因多態(tài)性與RA易感性風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。RA患者的滑膜液和血漿中TSLP和TNF水平顯著高于對(duì)照患者,。TNF不僅可以誘導(dǎo)RA患者的滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生TSLP,，而且可以誘導(dǎo)對(duì)照患者產(chǎn)生TSLP，這表明滑膜成纖維細(xì)胞的TSLP產(chǎn)生并不特異于RA,，并且受TNF的增強(qiáng)影響,。TSLP表達(dá)可能是RA的疾病標(biāo)志，并且靶向TSLP信號(hào)傳導(dǎo)可能代表了RA治療的合理,、新的策略,。

潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）中，DC的高度活化減少了腸上皮細(xì)胞的TSLP產(chǎn)生,，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的無(wú)序產(chǎn)生，引起腸道紊亂,。UC患者的TSLP mRNA水平降低,，而TSLP表達(dá)與UC的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，表明TSLP在UC中具有保護(hù)作用,，TSLP水平低可能促進(jìn)疾病發(fā)展,。

TSLP是一種多效細(xì)胞因子，具有多種作用,。靶向TSLP的治療除了在過(guò)敏性疾病中有作用外,，在其他疾病中也可能同樣發(fā)揮作用。但在具體應(yīng)用中可能需要對(duì)其進(jìn)行阻斷也有可能是增強(qiáng)其作用,。針對(duì)TSLP的機(jī)制和臨床的應(yīng)用已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展,，其作為疾病標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的應(yīng)用的潛力仍需要進(jìn)一步探索。

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TSLP相關(guān)產(chǎn)品

TSLP Luciferase Reporter Ba/F3 Cell Line