H&D丨了解帕布昔利布雜質(zhì)

帕布昔利布（英文名：Palbociclib）商品名稱為IBRANCE,，是一種實驗性,、口服,、靶向性的CDK4/6抑制劑，由美國輝瑞研發(fā),，是全球-首-個上市的CDK4/6激酶抑制劑,。

帕布昔利布通常與來曲唑聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，具有EC2.7.11.22（細(xì)胞周期素依賴性激酶）抑制劑和抗腫瘤藥物的作用,。它屬于醫(yī)保乙類產(chǎn)品,，可以直接報銷。

帕布昔利布?xì)v史

帕布昔利布是由輝瑞公司研發(fā)的一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制劑,。CDK4和CDK6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素,，可調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換，異常激活后會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖加快,。帕布昔利布通過抑制CDK4/6酶的活性來靶向腫瘤細(xì)胞并恢復(fù)細(xì)胞周期控制,，從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。

在研發(fā)過程中,，帕布昔利布經(jīng)歷了多項臨床試驗,，以驗證其療效和安全性,。這些試驗包括與來曲唑或氟維司群等藥物的聯(lián)合使用,，用于治療絕經(jīng)后女性患者的雌激素受體陽性（ER+）及人表皮生長因子受體陰性（HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌。

2015年2月3日,，帕布昔利布獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市,，用于治療特定類型的晚期乳腺癌。這是首-款獲得FDA批準(zhǔn)的CDK 4/6抑制劑，標(biāo)志著帕布昔利布在乳腺癌治療領(lǐng)域的重要進展,。

帕布昔利布合成路線

目前文獻報道的合成帕布昔利布的方法主要有三種,，具體如下：

路線一

該合成方法的第二步使用了毒性大、難以購買的昂貴的有機錫試劑,，且該步反應(yīng)條件苛刻,，很難實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。

路線二

該合成方法的第一步使用了對水和空氣非常敏感的價格昂貴的鋰試劑LHMDS,，由于鋰試劑活性高,，會產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，導(dǎo)致中間體純度低,，需要過二氧化硅柱進行純化,；第二步中使用了難以購買的昂貴的[1 ,1 '-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀Pd(dppf)2Cl2，且反應(yīng)溫度高,，反應(yīng)時間又需要20小時,，因此，易產(chǎn)生與主產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似的副產(chǎn)物,，最后一步中用羥-乙-基磺酸脫保護,，可能會產(chǎn)生基因毒性的甲磺酸酯，因此,，該方法也很難實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn),。

路線三

該合成方法的第一步中采用異丙基氯化鎂為親核試劑，在車間生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生大量低沸點,、易燃的丙烷,，存在安全隱患；第二步中采用雙(2-苯基膦苯基)醚DPEphos為催化劑,，該催化劑合成困難,、價昂，且對水和空氣非常敏感,，導(dǎo)致反應(yīng)條件苛刻,，很難控制，生產(chǎn)成本很高,；第三步中采用甲磺酸脫保護,，可能會產(chǎn)生基因毒性的甲磺酸酯。因此,，該工藝也不適合工業(yè)化生產(chǎn),。

想要更價廉、易得,，雜質(zhì)少,，易控制的帕布昔利布的工業(yè)化合成方式,，仍舊需要不斷地實驗與鉆研。

帕布昔利布雜質(zhì)

雖然帕布昔利布在乳腺癌治療中有較好的應(yīng)用和潛力,，但使用帕布昔利布時也可能出現(xiàn)一些副作用,，包括白細(xì)胞減少、血小板減少,、疲勞,、嘔吐等。在服用或注射時,，液體可能會出現(xiàn)沉淀,，但這是一個比較正常的反應(yīng)。

同時,，帕布昔利布的純度,、有害物質(zhì)的含量，都可能導(dǎo)致副作用的產(chǎn)生,，以及更嚴(yán)重的情況發(fā)生,。因此嚴(yán)控帕布昔利布的純度，避免藥物中的雜質(zhì)內(nèi)容是重中之重,。

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