藥物的多晶型現(xiàn)象普遍存在,，不同晶型的理化性質(zhì)也會存在差異,，包括形貌、熔點,、溶解度和溶解速率,、甚至穩(wěn)定性等,，最終影響藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度,。

根據(jù)9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

晶型定性檢測方法：絕對鑒別方法是可獨立完成晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別的方法，如單晶X射線衍射法（SXRD）和微晶電子衍射法（Micro ED）,。

相對鑒別方法則是采集供試品的數(shù)據(jù)與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進行比對,，方法有偏光顯微鏡法（PLM）、粉末X射線衍射法（PXRD）,、拉曼光譜法（Raman）、差示掃描量熱法（DSC）,、紅外光譜法（IR）,、動態(tài)水吸附法（DVS）,、熱重法（TGA）等。

晶型定量檢測方法：包括SXRD,、PXRD、DSC,、IR和DVS等,。其中常用的方法是X射線粉末衍射法（XRPD法），本文也將結(jié)合晶云的項目經(jīng)驗,，探討晶型定性/定量中XRPD的方法學(xué)研究。

對于晶型定性/定量研究的深度以及監(jiān)管的要求，仿制藥可參考《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》以及原研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。

決策樹1

決策樹 2

決策樹3

對于新藥化合物,，在整個研究過程中，需監(jiān)測原料藥以及制劑中的原料藥晶型,。另外，結(jié)合前期系統(tǒng)的多晶型篩選與評估,，在充分了解各晶型間轉(zhuǎn)化關(guān)系的基礎(chǔ)上,，判斷后續(xù)的工藝以及存儲過程中,，是否存在轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險。若過程中存在轉(zhuǎn)晶風(fēng)險,，建議開展晶型定量研究,。

對于原料藥晶型的定性分析，可借助已知晶型信息,，利用相對晶型鑒別方法確定供試品晶型與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進行比對。

對于制劑樣品中原料藥的晶型定性分析,，其難點在于制劑為混合物，受載藥量,、各輔料固體形態(tài),、多種活性成分（復(fù)方）以及制備工藝的影響，因此需開發(fā)靈敏度足夠的XRPD方法用于分析制劑,。

需要注意的是，輔料也存在多晶型現(xiàn)象（乳糖,，硬脂酸鎂,，甘露醇），前期研究中也建議在同樣的穩(wěn)定性條件下放置空白制劑,，并與制劑樣品一并檢測，以排除制劑中輔料轉(zhuǎn)晶的干擾,。對于含有部分特殊組分的制劑樣品,，例如磷酸氫鈣,、紅氧化鐵等，金屬元素的存在將會吸收入射X射線,，制樣時需要注意減少樣品用量,，否則,，得到的響應(yīng)強度過低,，可能影響最終結(jié)論,。因此,，制劑處方組成也是研究的重要信息,。

晶云團隊采用透射模式（圖1為流程）,，制劑樣品無需研磨,、粉碎，可避免前處理帶來的轉(zhuǎn)晶風(fēng)險,，該方法適用于片劑,、微丸、油膏,、膜劑、噴霧劑,、混懸劑等劑型,。

圖1 透射模式流程圖

注意事項：

標(biāo)準(zhǔn)品選擇，特異性,，關(guān)注測試過程中是否有轉(zhuǎn)晶風(fēng)險，取樣代表性

晶型物質(zhì)含量是表征供試品中所包含的某種特定晶型物質(zhì)成分量值,，用百分?jǐn)?shù)表示晶型含量。晶型含量分析方法指進行供試品晶型成分的定量或限liang分析,。

基于XRPD的定量分析方法又包括全譜擬合法和單峰法,。全譜擬合法是依賴于將實測譜圖與計算譜圖進行比較，并通過最小二乘等方法使二者間的差異最小化,，從而實現(xiàn)物相含量的定量,，包括Rietveld類方法,，全譜分解法，化學(xué)計量法等,。而單峰法依賴于對目標(biāo)物相的某一個或某一組特征衍射峰的強度進行測量,，包括外標(biāo)法,，內(nèi)標(biāo)法，參考強度比值法(RIR法),，矩陣沖洗法等。在實際研究中,，單峰法的運用相對簡單,，對樣品的要求較低，靈敏度也相對較高,，較全譜擬合法的適用性更廣。

在項目實際開展過程中,，需要關(guān)注：

圖2 方法學(xué)驗證項研究內(nèi)容（根據(jù)中國藥典及ICH Guideline）

注意事項：

限度制定，標(biāo)準(zhǔn)品選擇,，對照品配制及驗證,，定量原理(目標(biāo)物理量與晶型物質(zhì)含量相關(guān)性),，方法學(xué)驗證,，取樣代表性,，方法可轉(zhuǎn)移性

制劑樣品為混合物,，結(jié)合載藥量以及處方信息，開發(fā)靈敏度足夠的XRPD表征方法,。采集制劑樣品、原料藥以及空白輔料的XRPD譜圖,，將制劑中不受輔料影響的衍射峰與原料藥晶型的XRPD圖進行對比,，以確定制劑中原料藥的晶型。

以抗腫瘤藥達沙替尼片為例,，采用XRPD方法定性分析兩款達沙替尼市售藥品,，百時美施貴寶(BMS)的施達賽®制劑中原料藥晶型為一水合物H1-7(MH H1-7),，而依尼舒®中原料藥晶型為無水晶型N-6(AH N-6),。

碳酸鑭產(chǎn)品（zhuan利CN 101484798A）原研采用X-射線衍射法檢測堿式碳酸鑭,，對原料藥以及制劑中可能存在堿式碳酸鑭晶型I和晶型II進行定量分析。對于該品種,，需開發(fā)靈敏度足夠的適用于晶型定量分析的XRPD方法,，建立晶型質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

以碳酸鑭咀嚼片中晶型I和晶型II含量研究為例,，采集四水合碳酸鑭,、晶型I、晶型II以及空白輔料X射線衍射圖譜進行比較,，確定堿式碳酸鑭晶型I以及晶型II的特征峰，需要關(guān)注該特征峰的專屬性,、響應(yīng)強度,、是否有擇優(yōu)取向的影響。

開發(fā)靈敏度足夠的XRPD方法并進行系統(tǒng)的驗證,。采用單峰法，選取每個晶型的特征峰,，計算峰高強度比或者峰面積強度比,，得出目標(biāo)晶型中雜質(zhì)晶型含量的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線，各項驗證也都通過,，該方法可用于碳酸鑭咀嚼片的定量分析,。

晶云藥物專注于藥物晶型研究十幾年,，已為數(shù)百家客戶完成超過300個品種的制劑中晶型定性研究，超70個晶型定量研究項目,。結(jié)合大量的項目研究經(jīng)驗,，晶云藥物采用XRPD方法開展原料藥和制劑中晶型定性,、定量研究,，除常規(guī)片劑、膠囊晶型定性定量分析外，還成功開展干混懸劑,、軟膏劑、貼劑,、粉霧劑,、噴霧劑,、混懸劑等劑型的研究。

儀器設(shè)備

晶云藥物配有十多臺XRPD儀器,，測試模式包含反射模式和透射模式,，可以滿足原料藥、制劑樣品的晶型定性,、定量分析需求,。

馬爾文帕納科第二代、第三代Empyrean銳影

此外,，晶型定性定量研究采用XRPD方法無法實現(xiàn)時，可考慮結(jié)合拉曼(Raman)或者固體核磁(ssNMR),。借助設(shè)備,，并開發(fā)合適的分析方法。拉曼(Raman)以及固體核磁(ssNMR)的定性定量研究,，晶云積累了豐富的經(jīng)驗,。