TNF-α即腫瘤壞死因子α,，也被稱作cachectin和TNFSF1A,，是TNF超家族的配體。它是一種多效細胞分子,，在炎癥,、細胞凋亡和免疫系統(tǒng)發(fā)育中起著核心作用,。

TNF-α由巨噬細胞、單核細胞,、中性粒細胞,、CD4 +T細胞、NK細胞分泌,。許多轉(zhuǎn)化細胞分泌TNF-α,。TNF-α屬于促炎細胞因子，參與正常炎癥反應和免疫反應,，可以協(xié)同調(diào)節(jié)其它細胞因子的產(chǎn)生,、細胞存活和死亡來協(xié)調(diào)組織的穩(wěn)態(tài)。

TNF-α存在兩種生物活性形式：跨膜形（tmTNF-α）和分泌形（sTNF-α）,。在許多病理狀態(tài)下表達增多,，包括敗血癥、惡性腫瘤,、心臟衰竭和慢性炎性疾病,。TNF-α也可以由腫瘤相關微環(huán)境中的惡性細胞和免疫細胞產(chǎn)生，其作為內(nèi)源性腫瘤啟動子,，通過產(chǎn)生炎癥生態(tài)環(huán)境來促進惡性疾病的進展,。

TNF-α對各種腫瘤細胞有細胞毒性，是介導細菌感染的免疫應答的一個重要因素,。在感染性休克,、自身免疫疾病、風濕性關節(jié)炎,、炎癥和糖尿病也扮演了重要的角色,。

TNF是一種真正的多效因子，具有多種生物學效應,。它可直接作用于T細胞,、B細胞、Mφ,、NK細胞等效應細胞,， 在細胞水平上發(fā)揮作用。

    TNF與相應的受體結合后可向細胞內(nèi)移,，被靶細胞溶酶體攝取導致溶酶體穩(wěn)定性降低,，各種酶外泄,，引起細胞溶解。也有認為TNF激活磷脂酶A2,，釋放超氧化物而引起DNA斷裂，磷脂酶A2抑制劑可降低TNF的抗病效應,。TNF或可改變靶細胞糖代謝,，使細胞內(nèi)PH降低，導致細胞死亡,。
TNF可作用于血管內(nèi)皮細胞,，通過激活前凝血質(zhì)的平衡和血管內(nèi)皮細胞的抗凝物活性，損傷內(nèi)皮細胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y,，使血管損傷和血栓形成,，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死,。因為腫瘤細胞周圍有豐富的血管組織,，若破壞這些血管系統(tǒng)，就可阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng),、能量的供應,，因而可有效地治療腫瘤。

    TNF可引起發(fā)熱并誘導肝細胞急性期蛋白的合成 ,。TNF引起發(fā)熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細胞釋放IL-1而引起,，還可通過IL-1、TNF-α刺激其它細胞產(chǎn)生IL-6,。TNF作為內(nèi)源性熱原質(zhì)是其負面效應的一個體現(xiàn),。

    TNF還可促進細胞的增殖和分化。TNF促進T細胞MHCⅠ類抗原表達,，增強IL-2依賴的胸腺細胞,、T細胞增殖能力，促進IL-2,、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生,，強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。TNF-α對某些腫瘤細胞具有生長因子樣作用,，并協(xié)同EGF,、PDGF和胰島素的促增殖作用，促進EGF受體表達,。TNF也可促進c-myc和c-fos等與細胞增殖密切相關的原癌基因的表達,，引起細胞周期G0期向G1期轉(zhuǎn)變。最近報導TNF-β（LT）是EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴母細胞的自分泌生長因子,，抗LT抗體,、s-TNFR以及TNF-α能抑制EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴細胞的增殖,。
TNF在體外可刺激骨質(zhì)破壞和再吸收，抑制新骨形成,。將重組TNF加入體外骨培養(yǎng)物可使多核的破骨細胞數(shù)增加,，礦化的骨質(zhì)質(zhì)量下降，骨膠原（骨質(zhì)的主要成分）合成抑制,。TNF刺激骨吸收是通過誘導成骨細胞產(chǎn)生一種可溶性因子完成的,。

    TNF也可對機體免疫功能起調(diào)節(jié)作用。它能促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷,；它也可促進CTL表達MHCⅠ類抗原,，并增強CTL對病毒感染細胞的殺傷作用。

    另外,，TNF-α可通過影響嗜中性粒細胞活性發(fā)揮作用,。嗜中性粒細胞是一種特殊的白細胞，它可提供第一道防線,，吞噬或殺傷入侵的微生物,。在細胞急性炎癥反應階段，它也是一種基本的存在物,，可使宿主組織承受損傷,。TNF-α刺激嗜中性粒細胞可引起噬菌作用、脫顆粒作用和呼吸爆發(fā)活動的增加,。TNF可提高中性粒細胞的吞噬能力,，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生。同時TNF-α可提高中性粒細胞合成PAF的作用并刺激它們釋放AA,，從而增強ADCC功能,，刺激細胞脫顆粒核分泌髓過氧化物酶。TNF預先與內(nèi)皮細胞培養(yǎng)可使其增加MHCⅠ類抗原,、ICAM-1的表達,，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌,，并促進中性粒細胞粘附到內(nèi)皮細胞上,，從而刺激機體局部炎癥反應，TNF-α的這種誘導作用要比TNF-β為強,。TNF刺激單核細胞核巨噬細胞增加瘤細胞HLA-DR表達有助于增加腫瘤的免疫原性,，提高機體的免疫反應。后來還發(fā)現(xiàn)TNF可促進正常人成纖維細胞及惡性肺腺癌等多種細胞產(chǎn)生GM-CSF,，這種繼發(fā)于TNF的GM-CSF分泌將使粒細胞及Mφ數(shù)目增加,，有助于機體的防御反應。

TNF-α在炎癥級聯(lián)反應的上游啟動階段,，是Th1信號通路關鍵的細胞因子,，可以誘導膠質(zhì)形成細胞和血管內(nèi)皮細胞表達細胞間粘附分子（ICAM-1）,，促使活化的中性粒細胞和T細胞由表皮向真皮遷移。TNF-α也參與Th17信號通路,，與樹突狀細胞和組織細胞相互作用產(chǎn)生IL-12和IL-23,；IL-23參與初始T細胞分化成Th17細胞的過程，隨后Th17細胞分泌IL-17A,、IL-17F,、IL-6、IL-22,、IL-26和TNF-α；上調(diào)的Th22細胞增加了IL-22和TNF-α分泌,，導致IL-22刺激角質(zhì)形成細胞的增殖,。

TNF-α的生物學功能多種多樣，作用機制也比較復雜,，一方面對某些類型的感染具有抵抗力,，另一方面會導致病理并發(fā)癥，這可能與激活的各種信號通路有關,。

TNF-α可通過激活中性粒細胞和血小板,、增強巨噬細胞/NK細胞的殺傷能力以及刺激免疫系統(tǒng)來增強感染抵抗力，還可在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮病理作用,，如移植物抗宿主排斥反應和類風濕性關節(jié)炎,。TNF-α具有抗惡性細胞毒性，在動物模型中與干擾素聯(lián)合使用,，可治愈侵襲性非免疫原腫瘤,。TNF-α還參與生理性睡眠調(diào)節(jié)。服用外源性TNF-α可誘導睡眠增加,。

TNF-α與跨膜TNFR相互作用,，通過du特而復雜的信號通路控制細胞生存或誘導細胞凋亡。TNF-α介導激活TNFR1調(diào)節(jié)多種過程通過細胞凋亡決定細胞命運,。通過NF-κB信號途徑激活TNFR2會起到細胞保護重要作用,。所有有核細胞都表達TNF受體。

TNF具有明顯的腫瘤壞死作用,，因而其治療作用的研究已在許多國家開展,，動物實驗 的結果比較樂觀， 但在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗中,，由于副作用較大給TNF的臨床應用帶來了陰影,。下面首先介紹一下與TNF有關的疾病。

(一)TNF與某些疾病的關系
1,、感染性休克
    目前認為革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血,、中毒性休克是由于細菌內(nèi)毒素刺激機體產(chǎn)生過量TNF-α,，引起發(fā)熱，心臟,、腎上腺嚴重損害,，呼吸循環(huán)衰竭、甚至引起死亡,，其TNF水平與病死率正相關,。其發(fā)病機理可能是TNF刺激內(nèi)皮細胞，導致炎癥,、組織損傷和凝血,。TNF也是急性肝壞死的重要因素。病毒性暴發(fā)型肝衰竭外周血細胞誘生TNF,，IL-1活性提高,，且與病情程度相關。目前有關TNF介導內(nèi)毒素休克的機理還不很清楚,。有人認為TNF能促進前凝血酶原活性物質(zhì)生成,，抑制內(nèi)皮細胞凝血么調(diào)節(jié)蛋白的表達，改變凝血功能,；還促進吞噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-1和白三烯,，導致DIC和內(nèi)毒素休克。TNF抗體（抗血清或單克隆抗體）在小鼠,、家兔和狒狒體內(nèi)均有效地阻止致死性內(nèi)毒素休克的發(fā)生,。應用抗TNFMcAb治療膿毒癥和化膿性休克已進入Ⅲ期臨床試驗，抗TNF嵌合抗體治療細菌性感染也已開始Ⅰ期臨床試驗,。

2,、引起惡液質(zhì)
    TNF-α又稱惡液素（cachectin），可誘發(fā)機體發(fā)生惡液質(zhì),。其特征是肌肉和脂肪細胞衰竭（這是由于TNF使食欲減退,，脂蛋白酶合成抑制所致）等。非常高濃度的TNF還可引起心臟血管的變化和代謝紊亂,。

3,、與肥胖癥中的胰島素抗性有直接關系
    大量實驗證據(jù)已證實TNF-α對肥胖期間的胰島素耐受性有重要作用?？赡艿臋C制是其參與了胰島素的信號過程,、介導胰島素受體阻斷的過程等。胰島素抗性會帶來許多病理學問題,，如引發(fā)糖尿病,、引發(fā)高脂癥、動脈硬化和高血壓等,。所以對肥胖過程中TNF-α的產(chǎn)生和信號研究將帶來肥胖中胰島素抗性的潛在治療途徑,。然而目前尚有許多疑問有待解決：肥胖促發(fā)脂肪細胞產(chǎn)生TNF-α的生理成分是什么,？TNF-α活動的組織基礎是什么？Ser磷酸化的IRS-1抑制胰島素受體活性的機制是什么,？

    鑒于上述弊端,，目前許多學者在試圖建立新的單獨用藥方案及聯(lián)合治療措施，以降低TNF用量,，減少副作用的發(fā)生（或程度）,，達到最佳療效效果。