以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療已在患者中表現(xiàn)持久的治療效果,，但仍有部分患者無效或耐藥,。因此，深入研究PD-1/PD-L1調(diào)控的分子機制,，開發(fā)創(chuàng)新有效的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案,，是目前腫瘤基礎(chǔ)研究和臨床治療領(lǐng)域的熱點。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院的張金方課題組在Molecular Cell雜志在線發(fā)表題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity的文章，揭示靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠顯著增強抗腫瘤免疫效果,，為臨床患者提供潛在治療策略,。

本研究從維持細胞穩(wěn)定的蛋白質(zhì)類泛素化UFMylation機制出發(fā)，發(fā)現(xiàn)其E3連接酶UFL1在T細胞中缺失能夠降低PD-1的穩(wěn)定性,，促進CD8+ T細胞的活化及其細胞因子的產(chǎn)生,，進而增強抗腫瘤免疫力。在機制上,，AMPK直接磷酸化UFL1的T536位點,，減少UFL1與PD-1的相互作用，從而促進PD-1的降解,。

AMPK-UFL1-PD-1分子機制圖
（源自文獻：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

本研究旨在探索T細胞特異性敲除UFL1對抗腫瘤免疫力的影響及其機制,，首-次確定UFL1是MAPK的底物,，通過調(diào)控PD-1的穩(wěn)定性影響T細胞活化狀態(tài)。研究結(jié)果強調(diào)AMPK-UFL1-PD-1軸作為潛在的免疫治療靶點,，為提高現(xiàn)有免疫治療策略療效提供新思路,。

AMPK激酶的應(yīng)用

UFMylation是近年來新發(fā)現(xiàn)的泛素化蛋白修飾系統(tǒng)，其上游調(diào)控因子的研究幾乎為零,。研究人員發(fā)現(xiàn)UFL1蛋白的T536位點存在保守的AMPK磷酸化序列,，因此推斷UFL1可能是AMPK的底物。

AMPK屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶,，由α催化亞基和β,、γ調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成三聚體復(fù)合物。AMPK是調(diào)節(jié)細胞能量穩(wěn)定的關(guān)鍵激酶之一,，失調(diào)會導(dǎo)致多種疾病,。

研究人員將重組GST-UFL1蛋白與具有激酶活性的AMPK（購自SignalChem，貨號：P55-10H）共同孵育,，進行體外激酶實驗,。結(jié)果顯示，AMPK直接磷酸化UFL1,，并將Thr536突變?yōu)門536A,。磷酸化的T536-UFL1特異性抗體（pT536-UFL1）不能檢測到UFL1-T536A突變體。在Jurkat細胞中能檢測到UFL1中T536位點的內(nèi)源性磷酸化,。結(jié)果表明UFL1是AMPK的底物,，AMPK激酶磷酸化其T536位點。

AMPK在T536位點磷酸化UFL1,，減少UFL1與PD-1的相互作用

（源自文獻：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）AMPK激酶特色產(chǎn)品

作為全-球激酶蛋白重要供應(yīng)商，SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）擁有超過20年酶蛋白開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗,。提供多種高活性,、高純度AMPK激酶，助力疾病分子機制研究和藥物靶點發(fā)現(xiàn),。

免責聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全-球生物醫(yī)藥研究新進展,。本文僅作信息交流用,，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入,，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推-翻文中的描述,，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦,，如需獲得治療方案指導(dǎo),，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻】

He et al., UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity. 2024, Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024