以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療已在患者中表現(xiàn)持久的治療效果,，但仍有部分患者無效或耐藥。因此,，深入研究PD-1/PD-L1調控的分子機制,，開發(fā)創(chuàng)新有效的腫瘤免疫聯(lián)合治療方案，是目前腫瘤基礎研究和臨床治療領域的熱點,。

武漢大學醫(yī)學研究院的張金方課題組在Molecular Cell雜志在線發(fā)表題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity的文章,，揭示靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠顯著增強抗腫瘤免疫效果，為臨床患者提供潛在治療策略,。

本研究從維持細胞穩(wěn)定的蛋白質類泛素化UFMylation機制出發(fā),，發(fā)現(xiàn)其E3連接酶UFL1在T細胞中缺失能夠降低PD-1的穩(wěn)定性，促進CD8+ T細胞的活化及其細胞因子的產生,，進而增強抗腫瘤免疫力,。在機制上，AMPK直接磷酸化UFL1的T536位點,，減少UFL1與PD-1的相互作用,，從而促進PD-1的降解。

AMPK-UFL1-PD-1分子機制圖
（源自文獻：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

本研究旨在探索T細胞特異性敲除UFL1對抗腫瘤免疫力的影響及其機制，首-次確定UFL1是MAPK的底物,，通過調控PD-1的穩(wěn)定性影響T細胞活化狀態(tài),。研究結果強調AMPK-UFL1-PD-1軸作為潛在的免疫治療靶點，為提高現(xiàn)有免疫治療策略療效提供新思路,。

AMPK激酶的應用

UFMylation是近年來新發(fā)現(xiàn)的泛素化蛋白修飾系統(tǒng),，其上游調控因子的研究幾乎為零,。研究人員發(fā)現(xiàn)UFL1蛋白的T536位點存在保守的AMPK磷酸化序列,，因此推斷UFL1可能是AMPK的底物。

AMPK屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，由α催化亞基和β,、γ調節(jié)亞基構成三聚體復合物,。AMPK是調節(jié)細胞能量穩(wěn)定的關鍵激酶之一，失調會導致多種疾病,。

研究人員將重組GST-UFL1蛋白與具有激酶活性的AMPK（購自SignalChem,，貨號：P55-10H）共同孵育，進行體外激酶實驗,。結果顯示,，AMPK直接磷酸化UFL1，并將Thr536突變?yōu)門536A,。磷酸化的T536-UFL1特異性抗體（pT536-UFL1）不能檢測到UFL1-T536A突變體,。在Jurkat細胞中能檢測到UFL1中T536位點的內源性磷酸化。結果表明UFL1是AMPK的底物,，AMPK激酶磷酸化其T536位點,。

AMPK在T536位點磷酸化UFL1,，減少UFL1與PD-1的相互作用

（源自文獻：doi: 10.1016/j.molcel.2024.01.024）

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【參考文獻】

He et al., UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity. 2024, Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024