1.  引言

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑,。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術能提高藥物的溶解度和生物利用度,，不僅適用于水難溶性化合物,，同時適用于油難溶的化合物，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法,。

目前,，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥,、吸入給藥等,。口服給藥的藥物粒徑小,，比表面積大,，載藥量高，能增加藥物吸收速率,，提高生物利用度,，對黏膜的黏附性較強，可延長胃腸道滯留時間,。注射給藥的藥物載藥量高,，表面活性劑含量較少，安全性較高,，粒徑較小避免阻塞毛細血管,，避免了首過代謝，且可靶位給藥,。吸入給藥的藥物粒徑小,，有較強的生物黏附性，對肺泡巨噬細胞靶向給藥,，增加呼吸道的藥物吸收,。

目前國內外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up”與 “top-down”的方法?！癰ottom-up”即自下而上,，是指從藥物分子水平組建納米粒子,，由分子聚集成長為納米級顆粒的方法?！皌op-down”即自上而下,，是將粒徑較大的粒子通過機械力的作用破壞成小顆粒的方法。主要包括高壓均質法（根據(jù)原理又分為微射流均質法和閥式均質法）和研磨法以及兩種方法聯(lián)用技術,。

本文采用意大利PSI微射流均質機PSI-20制備納米混懸劑,，搭配美國PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對平均粒徑和尾端大顆粒進行檢測，并使用德國LUM公司的LumiSizer對穩(wěn)定性進行分析,，對納米懸浮劑進行粒度控制及表征分析,。

2.  制備及表征儀器參數(shù)

微射流均質機制備參數(shù)：

壓力：1500bar、 Y型腔：75μm,、 實時流速：18.2L/H(≈303mL/min),；均質時間：1.5h

納米粒度儀表征參數(shù)：

粒徑：測試時間：3min、溫度：23℃,、折光率：1.333,、粘度：0.933CP；

多功能自動計數(shù)粒度分析儀表征參數(shù)：

target：3000顆/mL ,、 測量時間：120S,、 測試下限：500nm；

穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù)：

轉速：4000轉,、 掃描間隔：10s,、掃描次數(shù)：1000次、溫度：25℃,；光源波長：近紅外870nm

3.  結果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測結果

樣品名稱	MMD	平均光強粒徑（INTENSITY-WT）Gaussian分布
原液	2476.67nm
均質1.5h	470.94nm
說明	譜圖為高斯分布,展示了體系粒徑分布情況,，橫坐標為粒徑，縱坐標為光強權重,。另外可查看PI值,、卡方值、峰寬窄,、累積分布及占比等數(shù)據(jù),。
粒徑分布疊加圖
說明	粒徑分布疊加譜圖分別是原液(青)，均質10min(藍),，均質20min（綠）,，均質30min(紫),，均質1h(黃),，均質1.5h(黑)?？梢钥吹诫S著均質粒徑逐漸變?。ㄏ蜃筮w移）,，同時分布越來越窄。

尾端大顆粒分布檢測結果

樣品名稱	CV	數(shù)量徑分布譜圖
原液	61.7%
均質1.5h	25.3%
說明	譜圖縱坐標為濃度（顆/mL）,，橫坐標為粒徑（μm）,。 通過SPOS技術一顆顆數(shù)出來＞500nm以上的顆粒數(shù)量（自動稀釋后換算濃度）。從而定量分析均質后大顆粒的變化趨勢,。
尾端大顆粒疊加圖
說明	尾端顆粒分布疊加譜圖則可以更清晰展示出隨著均質,，大顆粒逐漸消失的過程，尤其是均質了1.5h之后,，基本不可見2μm以上的大顆粒存在,。結合數(shù)據(jù)可知，3μm以上的顆粒去除率達到了99.7%,。

LUM穩(wěn)定性測試結果

樣品名稱	Instability Index	穩(wěn)定性指紋圖譜
原液	0.962
均質1.5h	0.940
說明	譜圖橫坐標為離心管距離中心的距離（mm）,，縱坐標為透光率(%)。 通過時間空間消光技術（STEP）得到的不同空間（裝樣位置）,，不同時間下的透光譜圖,。 通過譜圖可以看出，紅色為初始譜線,，綠色為結束譜線,；每間隔10s時間采集一條譜線。從譜圖中看出,，隨著時間進行,，左側透光率增加（樣品管頂部，距離離心中心距離近）,，右側透光率降低（樣品管底部,，距離離心中心距離遠）。從譜圖變化看,，這是典型的沉降過程,，隨著沉降的進行，樣品管頂部顆粒濃度越來越低,，則透光率越來越高,；而樣品管底部顆粒濃度越來越高，則透光率越低,。 不穩(wěn)定性指數(shù)越高,，說明該樣品在同樣模擬條件下，穩(wěn)定性越差,。 相比原液,，均質1.5h后樣品穩(wěn)定性指紋圖譜，透光率變化更小,，穩(wěn)定性更好,。

4.  總結

使用意大利PSI微射流均質機對混懸劑團聚體進行破碎,，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除，并且獲得了粒徑更小,、均一性更好的樣品,，同時也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀,，可為混懸劑的研發(fā),、生產和質量控制提供整套解決方案。