應(yīng)用故事 | 旋轉(zhuǎn)流變儀在皮膚外用仿制藥上的解決方案


皮膚外用軟膏是我們生活中常用的藥物制劑形式,,一般由活性成分的晶體顆粒懸浮于合適的基質(zhì)中制成半固體制劑,透過(guò)皮膚和粘膜起治療作用,。像我們常用的紅霉素軟膏,、馬應(yīng)龍痔瘡膏、金萬(wàn)紅燙傷膏等普遍應(yīng)用在我們的生活之中,,如圖1所示,,紅霉素軟膏抹在皮膚上,溫度升高流動(dòng)性提高,,總會(huì)淌得到處都是很油膩,;粉紅色的馬應(yīng)龍痔瘡膏擠出來(lái)看上去很“硬”,抹到患處最后總還是會(huì)流淌粘到衣物上,;燙傷已經(jīng)很疼了,,抹燙傷膏的時(shí)候還需要用點(diǎn)力把藥膏“懟”到傷口上才能涂抹均勻,傷不起啊,。那么如何才能防止它流淌,,又是如何才能不需要太大外力的作用就能夠自己流平,其實(shí)這些使用體驗(yàn)都與我們的流變息息相關(guān),。

圖1生活中常見(jiàn)的皮膚外用軟膏及使用狀態(tài)
2021年3月初,,為指導(dǎo)我國(guó)皮膚外用化學(xué)仿制藥研發(fā),提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),,在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下,,藥審中心組織制定了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。其中在流變方面也提出了一系列的指導(dǎo)性原則,?!皯?yīng)對(duì)仿制品與參比制劑的流變特性(包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線,屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn),、線性粘彈性響應(yīng))進(jìn)行對(duì)比研究,。”

圖2 CDE發(fā)布的皮膚外用仿制藥指導(dǎo)原則

根據(jù)指導(dǎo)原則,,我們對(duì)比研究了某進(jìn)口藥膏和國(guó)內(nèi)仿制藥的流變性能,,包括流動(dòng)曲線、屈服應(yīng)力,、線性粘彈性分析以及蠕變恢復(fù),。夾具選用40mm平板(圖3),分別在25℃(存儲(chǔ)加工溫度)和37℃(人體使用溫度)下進(jìn)行測(cè)試,。

圖3 藥膏外觀及測(cè)試所用轉(zhuǎn)子

3.1 流動(dòng)曲線

圖4流動(dòng)曲線
流動(dòng)曲線測(cè)試范圍0.1-1000s-1。從流動(dòng)曲線(剪切速率掃描)結(jié)果來(lái)看,,該藥膏具有剪切變稀特性,,這與藥膏輔料中的一些高分子成分有關(guān),隨著剪切速率的增加,,卷曲纏結(jié)的高分子鏈逐漸舒展解纏結(jié),,分子間滑移的阻力降低,,體現(xiàn)在粘度的降低上。在高剪切速率下(對(duì)應(yīng)擠出,、涂抹等動(dòng)作),,對(duì)照品和自制品粘度基本一致,且溫度對(duì)其影響不大,。但在低剪切速率下(對(duì)應(yīng)存儲(chǔ),、病灶處停留等動(dòng)作),對(duì)照品具有相對(duì)較高的粘度,,且溫度對(duì)該藥膏具有較大影響,,對(duì)照品37oC下的粘度略有降低,自制品37oC下粘度降幅較大,。
除此之外,,我們還能夠?qū)ψ灾栖浉喙に嚨姆€(wěn)定性進(jìn)行評(píng)判。對(duì)自制品3個(gè)不同批次的產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試,,不論25oC(黑色曲線)還是37oC(藍(lán)色曲線)下,,3條曲線均基本重合,說(shuō)明3個(gè)批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性均一性很好,。
3.2 屈服應(yīng)力

圖5屈服應(yīng)力
屈服應(yīng)力測(cè)試范圍0-200Pa,,掃描時(shí)間1min40s。從得到的結(jié)果來(lái)看,,25oC下自制品和對(duì)照品的屈服應(yīng)力差不多,,都在25Pa左右,但在37oC下有明顯的區(qū)別,,對(duì)照品在20Pa左右,,而自制品只有10Pa左右。在過(guò)了屈服點(diǎn)之后,,自制品和對(duì)照品的流動(dòng)行為也存在一定的區(qū)別,,自制品會(huì)有一個(gè)急劇降低過(guò)程,但總體流動(dòng)行為重復(fù)性比較一致,。
溫度對(duì)該藥膏的屈服有較為明顯的影響,。溫度升高,屈服應(yīng)力下降,,自制品下降尤為明顯從25oC的25Pa左右降低到了10Pa左右,,這對(duì)于該自制產(chǎn)品來(lái)說(shuō),好的一點(diǎn)在于藥膏更容易在病灶區(qū)流平,,能夠更好的滲透皮膚,,同時(shí)也會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的問(wèn)題,抹上藥膏后經(jīng)過(guò)體溫的加熱,藥膏可能在自身重力作用(大于屈服應(yīng)力)下導(dǎo)致流掛,,流淌到無(wú)關(guān)區(qū)域?qū)е滤幮У睦速M(fèi),。
3.3 振幅掃描

圖6振幅掃描
振幅掃描范圍0.1-100γ%,頻率1H,。從振幅掃描結(jié)果來(lái)看,,自制品的穩(wěn)定性相對(duì)差一些,振幅達(dá)到1%γ時(shí)結(jié)構(gòu)就開(kāi)始破壞,,模量開(kāi)始下降,,而進(jìn)口對(duì)照品的線性黏彈區(qū)振幅能夠達(dá)到7%γ。從圖上可以明顯看出對(duì)照品的線性黏彈區(qū)(LVER)比自制品的線性黏彈區(qū)范圍寬,,線性黏彈區(qū)越寬說(shuō)明材料能夠抵抗大形變的能力越強(qiáng),,結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。
溫度對(duì)對(duì)照品的結(jié)構(gòu)幾乎沒(méi)有影響,,紅色天藍(lán)色曲線基本重合,,線性黏彈區(qū)也基本一致。溫度對(duì)自制品的結(jié)構(gòu)略微產(chǎn)生一些影響,,線性黏彈區(qū)差不多,,但開(kāi)始發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞以后,37℃下模量下降略快于25℃,,藍(lán)色曲線略向低應(yīng)變方向移動(dòng),。
3.4 蠕變與回復(fù)

圖7 蠕變及回復(fù)
蠕變時(shí)間3min,恢復(fù)時(shí)間2min,。根據(jù)前面屈服應(yīng)力的結(jié)果,,選取5Pa的應(yīng)力進(jìn)行蠕變回復(fù)測(cè)試。對(duì)照品不論是在蠕變的形變量上還是形變回復(fù)率上均和對(duì)照品存在一定的差距,。自制品的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)沒(méi)有對(duì)照品的“堅(jiān)固”,,在微小外力的作用下,仍然會(huì)出現(xiàn)較大的不可回復(fù)形變,。
總的來(lái)說(shuō),,該仿制藥膏在流變性能上和原研藥還是存在一定的差異,黏度略低,,結(jié)構(gòu)強(qiáng)度略弱,,通過(guò)這組數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)其進(jìn)行配方的修改,建議對(duì)配方進(jìn)行微調(diào),,可考慮增加黏性高分子輔料的份數(shù),,降低塑性輔料的份數(shù)。

醫(yī)藥人可能更關(guān)心的是藥物的療效,、毒性等生物特性,,但離開(kāi)了劑量來(lái)談生物特性也是沒(méi)有意義的,而皮膚外用軟膏恰恰是最容易忽略劑量這個(gè)概念的,流失的藥物會(huì)大大降低劑量,。流變學(xué)可以幫助我們調(diào)節(jié)藥膏的物理流動(dòng)行為,鎖住藥膏使其盡可能發(fā)揮100%的藥效,。因此有時(shí)當(dāng)專注于生物特性沒(méi)有進(jìn)展的時(shí)候,,不妨換一個(gè)思路,跨學(xué)科的研究能夠有一些意想不到的收獲,。
作者
楊陽(yáng)
耐馳儀器公司應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室
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