自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)被稱為磷酸肌醇3激酶（PI3K）的脂激
酶家族以來，PI3K已被確以為在細(xì)胞存活,、增殖和分化進(jìn)程
中起重要調(diào)理作用,。作為受體酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白偶
聯(lián)受體（GPCR）的次要下游效應(yīng)器，PI3K經(jīng)過生成可活化絲
氨酸蘇氨酸蛋白激酶（AKT）及其他下游效應(yīng)器的磷脂,，未
來自各種生長因子和細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)信使,。腫
瘤抑制劑PTEN（磷酸酯酶和張力蛋白同源物）是一類重要的
PI3K通路負(fù)調(diào)控子。zui近人類腫瘤基因組學(xué)研討標(biāo)明,，在少
數(shù)人類腫瘤中PI3K通路的許多成員都發(fā)作了種系漸變或體細(xì)
胞漸變,。此外，PI3K和該通路中其他激酶易于停止藥理干涉
的現(xiàn)實,，使其成為腫瘤醫(yī)治研討中有吸引力的靶點,。雖然20年前已發(fā)現(xiàn)PI3K能與癌基因結(jié)兼并激活RTK，但是直
到20世紀(jì)90年代才確定它與人類腫瘤相關(guān),。近期的綜合性腫
瘤基因組剖析后果標(biāo)明,，在腫瘤中PI3K通路中許多成員發(fā)作
漸變，標(biāo)明該通路在腫瘤發(fā)作中有重要作用,。渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002是*代PI3K抑制劑
,，這兩種抑制劑對PI3K同工酶沒有或很少有選擇性，因此毒
性較大,。許多靶向PI3K的化合物已進(jìn)入臨床,，其中大局部是
PI3K mTOR雙重抑制劑。BEZ235是咪唑喹唑啉衍生物,，可經(jīng)
過與ATP結(jié)合口袋結(jié)合抑制多種Ⅰ類PI3K異構(gòu)體和mTOR激酶
活性,，目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床實驗，用于醫(yī)治實體瘤,。其他進(jìn)
入Ⅰ期臨床實驗的有BGT226,、BKM120、XL765,、XL147,、
GDC0941、GSK1059615和SF1126等,。BGT226是作用普遍的
PI3K-mTOR抑制劑,；BKM120只選擇性地抑制Ⅰ類PI3K酶，對
mTOR無抑制活性,；XL765和XL147也是Ⅰ類PI3K抑制劑，用于
醫(yī)治實體瘤；GDC0941是PI-103衍生物,，可在納摩濃度抑制
一切Ⅰ類PI3K異構(gòu)體活性,；GSK1059615靶向PI3K，用于醫(yī)治
實體瘤或淋巴瘤,；SF1126是PI3K-mTOR抑制劑,，用于醫(yī)治實
體瘤。AKT是RTK-PI3K復(fù)合物下游zui關(guān)鍵的近節(jié)點,，也可作為一種
有前景的醫(yī)治靶標(biāo),。目前已開發(fā)多種AKT抑制劑，包括基于
脂類的磷脂酰肌醇相似物,、ATP競爭性抑制劑和變構(gòu)抑制劑
,。其中，zui有臨床前景的是哌立福新（perifosine）,，可經(jīng)
過靶向AKT的普列克底物蛋白同源物構(gòu)造域,，阻止AKT與
PtdIns（3，4,，5）P3結(jié)合發(fā)作膜轉(zhuǎn)位,。目前該藥進(jìn)入臨床
實驗階段，用于醫(yī)治各種癌癥,。少數(shù)ATP競爭性小分子AKT抑
制劑非選擇性地靶向3種AKT異構(gòu)體,。GSK690693是其中之一
，不只可在納摩濃度下靶向3種AKT異構(gòu)體,，還可抑制來自
AGC激酶家族其他激酶活性,。經(jīng)過化合物庫挑選及使用迭代
虛擬分解，已發(fā)現(xiàn)少量變構(gòu)AKT抑制劑,，這類抑制劑有一定
的選擇性,。AKTi-1/2是AKT1和AKT2的雙重變構(gòu)抑制劑，在腫
瘤異體移植模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性,，AKTI-1/2相似物
MK2206用于醫(yī)治部分性或轉(zhuǎn)移性實體瘤已進(jìn)入Ⅰ期臨床,。
XL418是可雙重抑制AKT和S6K的小分子化合物，已進(jìn)入Ⅰ期
臨床用于醫(yī)治實體瘤,。 QD-002是水溶性三環(huán)核苷酸,，用于
醫(yī)治實體瘤和血液惡性腫瘤，現(xiàn)處于Ⅰ期臨床,。雖然zui近才發(fā)現(xiàn)mTOR是PI3K通路成員之一,，但它是該通路中
*個用于臨床靶向醫(yī)治的節(jié)點。西羅莫司（雷帕霉素）是
一個典型的mTOR抑制劑,，是來自細(xì)菌的自然產(chǎn)物,，zui后用于
抗真菌醫(yī)治,，后來發(fā)現(xiàn)它具有免疫抑制造用和抗腫瘤活性西
羅莫司與其細(xì)胞內(nèi)受體FK506結(jié)合蛋白12（FKBP12）關(guān)聯(lián)后
間接與mTORC1結(jié)合，抑制mTOR介導(dǎo)的下游底物S6K和4EBP1磷
酸化,。西羅莫司相似物如CC1-779和RAD001已被開發(fā)為抗腫
瘤藥物,。ATP競爭性mTOR抑制劑torkinibs和torin1同時抑制
mTORC1和mTORC2，可更無效阻斷PI3K通路激活,，與西羅莫司
相比,，抑制細(xì)胞生長和增殖活性更好。此外ATP競爭性抑制
劑OSI-027和AZD805也已進(jìn)入臨床實驗,，用于醫(yī)治實體瘤和
淋巴瘤,。在PI3K通路中有多個抑制HSP90的化合物如格爾德
霉素（geldanamycin）及其相似物，至多局部是經(jīng)過抑制
PI3K通路來到達(dá)醫(yī)治效果,。PI3K-ERK信號在胰島素誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖中的作用
：血管平滑肌細(xì)胞增殖是動脈硬化和高血壓發(fā)病機(jī)制中的重要
環(huán)節(jié),。近年來研討發(fā)現(xiàn)糖尿病伴動脈硬化患者血管內(nèi)膜、中
層 SMCs有胰島素前體C肽儲積,，并可安慰單核細(xì)胞,、CD4+T
趨化。胰島素可分明添加血管緊張素Ⅱ等生長因子對平滑肌
細(xì)胞的促增殖作用,，其介導(dǎo)血管損傷的作用能夠經(jīng)過ERK5信
號通路發(fā)揚(yáng)作用,。Walcher等發(fā)現(xiàn),胰島素受體底物Src激酶
、PI-3K亦參與C肽介導(dǎo)的促 SMCs增殖,，其中Src激酶為PI-
3K的下游信號,，給予Src-kinase特異阻斷劑PP2或轉(zhuǎn)染Src 
siR-NA可使胰島素促 SMCs增殖消逝，實驗中異樣發(fā)現(xiàn)胰島
素能 SMCs增殖,出現(xiàn)劑量依賴性,，其中10-5mol/L胰島素促 
SMCs增殖幅度上升152%,。給予10-6mol/L LY294002抑制PI-
3K后，胰島素促 SMCs的增殖作用下降48.8%,，給予10-
6mol/L PD98059胰島素促 SMCs的增殖作用下降43.6%,，提示
PI-3K、MAPK信號均局部參與了胰島素促 SMCs的增殖,。據(jù)報
道,胰島素前體C肽安慰腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATPase和Swiss 
3T3成纖維細(xì)胞MAPK需求PKC和PI3K信號分子激活,，C肽誘導(dǎo)
單核細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞趨化亦需求激活PI3K，Walcher等研討
發(fā)現(xiàn),阻斷PI3K信號可*阻斷C肽誘導(dǎo)的ERK磷酸化, 
ERK1/2為PI3K的下游信號分子,，實驗中發(fā)現(xiàn)PI-3K,、MAPK僅
局部參與胰島素促 SMCs的增殖,進(jìn)一步應(yīng)用Western 
blotting辦法，發(fā)現(xiàn)胰島素安慰SD大鼠 SMCs后,，磷酸化
ERK1/2蛋白表達(dá)增高234% （P<0.05 s對照）,，阻斷PI-3K信號
后，胰島素安慰磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)局部被阻斷,，ERK活
性測定后果與Western blotting分歧,，胰島素安慰可惹起
ERK活性添加278% （P<0.05 s對照）,，阻斷PI-3K信號，胰島
素安慰的ERK的活性亦分明降低,，提示胰島素促 SMCs增殖信
號通路局部經(jīng)由PI-3K-ERK1/2通路,。PI3K/Akt途徑在朊蛋白介導(dǎo)胃癌耐藥中的作用研討：朊蛋白（prion protein, PrP）由美國迷信家Prusiner發(fā)現(xiàn)并
命名,該蛋白存在兩種空間構(gòu)象:細(xì)胞型PrPc（cellularprion 
protein）和致病型PrPsc（scrapie associated prion 
protein）。研討人員在研討胃癌多藥耐藥的分子機(jī)制中,經(jīng)
過抑制消減雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)PrPc在胃癌多藥耐藥細(xì)胞系
SGC7901/ADR中的表達(dá)分明高于其親本藥敏細(xì)胞系SGC7901,。
進(jìn)一步經(jīng)過正反義核酸及小攪擾RNA技術(shù)證明,加強(qiáng)PrPc的表
達(dá)可以使胃癌細(xì)胞的耐藥性添加,而抑制其表達(dá),則可逆轉(zhuǎn)耐
藥胃癌細(xì)胞的耐藥性,標(biāo)明PrPc與胃癌耐藥表型親密相關(guān)。
腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥的機(jī)制是非常復(fù)雜的,凋亡抵抗是重要機(jī)
理之一,。PI3K/Akt信號途徑的激活則又是細(xì)胞發(fā)生凋亡抵抗
并取得生活的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。研討人員采用LY294002抑制PI3K/Akt活性,察看其對PrPc介
導(dǎo)的胃癌耐藥表型的影響,經(jīng)過細(xì)胞程度的耐藥表型實驗剖
析轉(zhuǎn)染細(xì)胞耐藥指數(shù),發(fā)現(xiàn)PrPc高表達(dá)胃癌細(xì)胞對化療藥物
敏理性及細(xì)胞內(nèi)阿霉素的蓄積和潴留量均較轉(zhuǎn)空載體對照細(xì)
胞分明下降,標(biāo)明轉(zhuǎn)PrPc胃癌細(xì)胞耐藥性更強(qiáng),這與我們先前
的研討后果是分歧的,進(jìn)一步證明了該分子與胃癌耐藥的關(guān)
系。LY294002可競爭PI3K的ATP結(jié)合位點,從而特異的抑制
PI3K活性,。研討發(fā)現(xiàn)當(dāng)經(jīng)過LY294002抑制PI3K/Akt途徑活性
后, PrPc高表達(dá)胃癌細(xì)胞對對化療藥物的敏理性隨著
LY294002濃度的添加均逐步加強(qiáng),其細(xì)胞內(nèi)阿霉素的蓄積和
潴留量逐步增多,但當(dāng)LY294002抵達(dá)一定濃度時, PrPc高表
達(dá)胃癌細(xì)胞的耐藥指數(shù)接近空載體對照細(xì)胞。這就標(biāo)明,當(dāng)
抑制PI3K/Akt途徑活性后, PrPc介導(dǎo)的胃癌耐藥特性可以失
掉逆轉(zhuǎn),從而證明了PrPc介導(dǎo)的胃癌耐藥與PI3K/Akt信號途
徑活性親密相關(guān),。zui近有文獻(xiàn)報道PrPc與非受體酪氨酸激酶
Src共定位于脂筏構(gòu)造域并激活Src家族激酶,而Src家族激酶
可激活下游Ras信號零碎并進(jìn)而激活PI3K/AKT途徑,。 PI3K通路為腫瘤醫(yī)治提供了很大機(jī)遇，也面臨著宏大應(yīng)戰(zhàn)
,。藥物研發(fā)關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)新的醫(yī)治靶標(biāo)替代PI3K抑制劑或在亞
毒性劑量時增強(qiáng)PI3K抑制劑療效,。目前仍需求少量研討來確
定既能無效阻止腫瘤生長又可使藥物反作用降到zui小的藥物
劑量。靶向通路中兩種激酶,、結(jié)合用藥及靶向血管生成是將
來這類抑制劑的開展方向,。