流動合成技術(shù)作為助力綠色化學(xué)的重要技術(shù)之一,，近年來得到藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的推崇,，FDA和國家制造戰(zhàn)略極力倡導(dǎo)藥品連續(xù)化,、安全化生產(chǎn)。越來越多的企業(yè)運(yùn)用流動化學(xué)技術(shù)研發(fā)和生產(chǎn),，不斷推動化學(xué)制藥業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)水平的提升,。微通道反應(yīng)器高效換熱、高效反應(yīng),、高效傳質(zhì),，無放大效應(yīng)，為藥品連續(xù)制造創(chuàng)造條件,。

連續(xù)制造是制藥行業(yè)的大勢所趨,，目前自動化合成已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，但合成路線的設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)室操作仍需要化學(xué)家大量的手動設(shè)置和努力來適應(yīng)不同的化學(xué)反應(yīng)類型,。因此,，流動化學(xué)設(shè)備如何加速小分子化合物的自動合成，研發(fā)智能化流動化學(xué)平臺成當(dāng)前的技術(shù)熱點(diǎn),。

1,、智能化工藝優(yōu)化

Chemistry Europe上發(fā)表的一篇文章中構(gòu)建了一個自優(yōu)化系統(tǒng)，文章中的實(shí)驗(yàn)通過軟件控制實(shí)現(xiàn)自動化工藝優(yōu)化,，能夠快速開發(fā)優(yōu)化空間,，并在研究競爭目標(biāo)時找到最佳反應(yīng)條件和關(guān)鍵權(quán)衡區(qū)。在研發(fā)工藝方面,，持續(xù)優(yōu)化升級,，有效提升資源利用率，推動節(jié)能減排發(fā)展,，加強(qiáng)企業(yè)綠色化升級改造,。

                                  圖1：反應(yīng)自優(yōu)化系統(tǒng)的一般流程圖

案例研究反應(yīng)是C6H5CHO（1）和丙酮（2）在反應(yīng)器溫度T下生成亞芐基丙酮（4）的案例研究。

研究中優(yōu)化的四個連續(xù)變量是丙酮和氫氧化鈉的摩爾當(dāng)量,，反應(yīng)器溫度(T)和停留時間(tres),。每次反應(yīng)的C6H5CHO溶液體積是固定的。t的上限被選擇為70°C,，以幫助避免丙酮聚合,，避免堵塞流動路徑。并且嚴(yán)格控制反應(yīng)停留時間，確保反應(yīng)器壓力不會過高,，同時保持總實(shí)驗(yàn)在45分鐘內(nèi)完成,。

                          圖2：氫氧化鈉（3）催化的羥醛縮合反應(yīng)

該系統(tǒng)由定制的MATLAB用戶界面、商用流動化學(xué)系統(tǒng),、采樣和HPLC設(shè)備以及自優(yōu)化算法組成,，并演示了69小時內(nèi)131個反應(yīng)的自主不間斷運(yùn)行,。多目標(biāo)優(yōu)化算法被證明能夠快速開發(fā)優(yōu)化空間,，并在研究競爭目標(biāo)時找到最佳反應(yīng)條件和關(guān)鍵權(quán)衡區(qū)。

Vapourtec流動化學(xué)設(shè)備

圖3：自優(yōu)化系統(tǒng)示意圖,，包括Vapourtec流量化學(xué)泵和反應(yīng)器,、四通進(jìn)樣器、HPLC-UV分析和算法反應(yīng)優(yōu)化,，使用基于MATLAB的環(huán)境進(jìn)行控制,。BPR：背壓調(diào)節(jié)器。

Vapourtec對于更復(fù)雜和腳本化的應(yīng)用程序,，如自優(yōu)化,，一些系統(tǒng)可以通過其標(biāo)準(zhǔn)軟件包，使用制造商從流行編程環(huán)境中編寫的應(yīng)用程序編程接口（API）,，以MATLAB或Python等語言進(jìn)行遠(yuǎn)程控制,。

作為自優(yōu)化系統(tǒng)的一部分，Vapourtec流動化學(xué)設(shè)備和HPLC分析組件的示意圖如圖3所示,。在自定義的MATLAB用戶界面環(huán)境中,，與控制Vapourtec流動化學(xué)設(shè)備的Flow Commander軟件在該界面中進(jìn)行通信，用戶選擇優(yōu)化變量并定義其極限,、反應(yīng)物的物理性質(zhì),、HPLC參數(shù)、反應(yīng)規(guī)模,、優(yōu)化目標(biāo)和訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)次數(shù),。

根據(jù)每種反應(yīng)物溶液的流速，Flow Commander計(jì)算出反應(yīng)混合物處于穩(wěn)態(tài)的時間,，并自動觸發(fā)進(jìn)樣器,，從流動路徑中提取樣品，并將其發(fā)送到HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析,。HPLC分析完成后,，自動提取色譜保留時間和峰面積，計(jì)算產(chǎn)率,、成本,、STY/e因子。將新計(jì)算出的值和之前所有的值自動輸入到優(yōu)化算法中，由TS-EMO優(yōu)化算法返回優(yōu)化循環(huán)下一個實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)條件,。然后MATLAB將新的反應(yīng)條件發(fā)送給Flow Commander,，由其自主執(zhí)行下一個反應(yīng)。

在所有實(shí)驗(yàn)中,，C6H5CHO溶液(以萘為內(nèi)標(biāo))的體積均保持在用戶設(shè)定的數(shù)量不變,。在整個研究過程中，只進(jìn)行了一個實(shí)驗(yàn),，通過ML算法進(jìn)行分析和處理,，然后生成下一個實(shí)驗(yàn)的條件。

2,、建立“閉環(huán)”優(yōu)化平臺

新的R系列軟件具有應(yīng)用程序編程接口的能力,，并可以結(jié)合Python腳本來使用OPC服務(wù)器控制系統(tǒng)。使用應(yīng)用程序編程接口可以建立一個“閉環(huán)”優(yōu)化平臺,。API允許集成外部算法或人工智能,，以根據(jù)流化學(xué)系統(tǒng)和其他連接設(shè)備的反饋和分析進(jìn)行監(jiān)控、決策和新計(jì)算,。

將流動化學(xué)系統(tǒng)無縫集成到未來的AI實(shí)驗(yàn)室,這是一個革命性的新產(chǎn)品發(fā)布,，處于流動化學(xué)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的前沿。

3,、關(guān)于Vapourtec 

Vapourtec 

Vapourtec成立于2003年,，已有近20年的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。作為專業(yè)生產(chǎn)流動化學(xué)系統(tǒng)的廠家,，一直致力生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室級別的流動化學(xué)系統(tǒng)的研發(fā)生產(chǎn),。

Vapourtec設(shè)計(jì)和生產(chǎn)流動化學(xué)合成系統(tǒng)持續(xù)服務(wù)于市場，提供了新的連續(xù)化學(xué)合成能力,，并且始終保持著技術(shù)兼容性,，從而使得即使最早期的用戶仍可利用新穎的技術(shù)發(fā)展提供的優(yōu)勢。

R系列軟件可在電容式觸摸屏或Windows PC上運(yùn)行,。使用直觀模塊應(yīng)用程序配置新硬件,、泵、質(zhì)量流量控制器和其他設(shè)備既簡單又直接,，使您可以直接在現(xiàn)有的流動化學(xué)系統(tǒng)上進(jìn)行構(gòu)建,。

4、ACHEMA展

2022年8月22-26日,，Vapourtec團(tuán)隊(duì)將參加在德國法蘭克福召開的德國阿赫瑪展覽會（ACHEMA展）,。?

此次將展示我們優(yōu)秀的流動化學(xué)設(shè)備，包括我們的R系列,、E系列和SF-10泵,。我們的Chief Science Officer Manuel和研究科學(xué)家Victoire都將出席我們的展位,，并期待與大家見面。歡迎新老朋友光臨展臺,！

參考文獻(xiàn)

[1]Jeraal M I, Sung S, Lapkin A A. A Machine Learning‐Enabled Autonomous Flow Chemistry Platform for Process Optimization of Multiple Reaction Metrics[J]. Chemistry‐Methods, 2021, 1(1): 71-77.

[2]Coley C W, Thomas III D A, Lummiss J A M, et al. A robotic platform for flow synthesis of organic compounds informed by AI planning[J]. Science, 2019, 365(6453): eaax1566.

[3]Bai J, Cao L, Mosbach S, et al. From platform to knowledge graph: evolution of laboratory automation[J]. JACS Au, 2022, 2(2): 292-309.