蛋白質(zhì)藥物制劑的基本劑型為注射劑和凍干粉針劑,。藥物溶液或混懸液一般通過胃腸外途徑注射給藥,，注射方式包括靜脈（IV）注射、皮下（SC）或肌內(nèi)（IM）注射等,。與靜脈注射相比,，皮下或肌內(nèi)給藥方式可有效減少給藥時間，降低治療成本,，提高患者順應性且改善患者和醫(yī)療服務提供者的方便性,。皮下（通常低于約2ml）或肌內(nèi)（通常低于約5ml）注射需要小體積，所以必須對蛋白質(zhì)溶液進行濃縮以提高制劑的有效蛋白質(zhì)劑量,。隨著濃度的增加,，蛋白質(zhì)分子在溶液中會發(fā)生聚集、變形,、交聯(lián),、脫酰胺、異構(gòu)化,、氧化及剪裁等現(xiàn)象,，導致粘度呈現(xiàn)近似指數(shù)及的上升。過高的粘度會增加蛋白質(zhì)制劑的制備及使用難度,，導致患者注射部位的不適反應,，在一定程度上影響蛋白質(zhì)制劑的物理和化學穩(wěn)定性。由于蛋白質(zhì)的高粘度和其他性質(zhì)所帶來的問題,，多種藥學上重要的高分子量蛋白質(zhì)諸如單克隆抗體目前經(jīng)由靜脈輸注給藥的方式遞送高劑量的蛋白質(zhì),。

通過添加粘度降低劑，降低蛋白質(zhì)制劑的粘度有助于提高泵送,、濃縮,、過濾等加工工藝的效率；降低制劑的注射力,，改善制劑的可注射性和/或患者順應性,、方便性和舒適性，避免引起給藥部位的刺激跡象,；增加制劑中蛋白質(zhì)的濃度及給藥靈活性,，降低蛋白質(zhì)的給藥頻率；提高制劑的生物利用度；影響藥物動力學,，有效降低給藥劑量的Cmax（指在給藥劑量后且在給藥后續(xù)劑量前的最大血漿濃度）,，使制劑毒性降低。因此,，優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物制劑的配方,，降低溶液粘度，是蛋白質(zhì)藥物開發(fā)中至關(guān)重要的,。

測試儀器

本文使用DVNext錐板流變儀（如圖1所示）測量一種高濃縮低粘度的液體蛋白質(zhì)藥物制劑的粘度,。幫助用戶建立蛋白質(zhì)制劑的生產(chǎn)及制備工藝過程中產(chǎn)品質(zhì)量控制的粘度測試方法，并Rheocalc T軟件連接主機,，進行程序編輯及數(shù)據(jù)采集,，繪制粘度變化曲線。

圖1：DVNext錐板流變儀

錐板流變儀適用于微量樣品的粘度測試,，測試所需樣品體積僅為0.5-2.0 mL（具體的樣品量與所使用的轉(zhuǎn)子型號相關(guān)）,，可有效節(jié)約測試成本；錐板流變儀使用錐形轉(zhuǎn)子及配套的樣品杯,，可以計算精確的剪切率和剪切應力,，得到絕對粘度；樣品杯中內(nèi)置RTD溫度探針,，通過外接循環(huán)水浴,，可實現(xiàn)測試過程中樣品溫度的控制和測量；由于樣品量很少,，可快速恒溫,，有效提高測試效率。TC-650 AP循環(huán)水浴系統(tǒng)（圖1-1）的控溫精度最高可達0.01℃,，為粘度測試提供準確及穩(wěn)定的溫度條件,。

圖1-1：TC-650 AP循環(huán)水浴

方法與結(jié)果

調(diào)節(jié)錐板流變儀的轉(zhuǎn)子與樣品杯之間的間隙，然后吸取一定量的液體蛋白質(zhì)制劑于錐板流變儀的樣品杯中,，連接流變儀主機和TC-650 AP水浴循環(huán)系統(tǒng),，設置測試溫度為25℃。在Rheocalc T 軟件上編輯相應的測試程序,，待樣品溫度穩(wěn)定后開始測量,。選擇“Multi Point”模式進行數(shù)據(jù)采集，觀察測試過程中數(shù)據(jù)讀取及溫度控制的穩(wěn)定性,。根據(jù)圖2可知,，使用水浴控溫時，測試穩(wěn)定性非常好,，12個數(shù)據(jù)點的粘度平均值為26.19 cP,，RSD僅為0.05%,。扭矩讀數(shù)平均值為43.6%，表明可以使用該測試方法進行產(chǎn)品的粘度控制,。