GMP驗證在質(zhì)控中核心作用與具體分類

1:簡介

驗證是指制藥企業(yè)運用系統(tǒng)方法證明生產(chǎn)過程符合所規(guī)定的要求,并且生產(chǎn)過程的每一個環(huán)節(jié)均處于受控狀態(tài),使生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).它是包括GMP和GCP在內(nèi)的良好規(guī)范的必要部分,，因此是制藥質(zhì)量體系重要的組成部分。在產(chǎn)品,、工藝,、系統(tǒng)、設(shè)備或設(shè)施的整個生命周期中被使用,。具體對象比較廣泛,，可以是用于制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的特定的工藝和產(chǎn)品驗證，如無菌產(chǎn)品的生產(chǎn),，模擬罐裝的驗證等,；也可以是輔助制藥生產(chǎn)而建立的空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng),、計算機和計算機化系統(tǒng)的驗證,；也可以是生產(chǎn)中直接或間接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)類設(shè)備或承擔(dān)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量控制的檢測、分析類設(shè)備等,。因此,，驗證是GMP中的一個重要組成部分，生產(chǎn)者可通過驗證建立對GMP體系下的生產(chǎn)流程和生產(chǎn)設(shè)備是否符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求的信心,。

2：驗證

2.1驗證資料包括

2.2驗證方法

驗證有兩種基本的方法(1):驗證的實驗驗方法；（2）對歷史數(shù)據(jù)分析的 方法,。

實驗方法用于生產(chǎn)者對于預(yù)期工藝一致性的驗證,，包括：

1：擴大的產(chǎn)品試驗，可能包含擴大的樣品試驗,，與單個結(jié)果的限度和批的同質(zhì)性的預(yù)算有關(guān),。

2：模仿工藝試驗, 包括在微生物的增長率不超過 0.1%的污染水平下進行的無菌殺菌。

3： 疑點/ 不利情況試驗, 能夠確定工藝的耐用性

4：能夠控制在正常的生產(chǎn)中工藝參數(shù)在被控下,，來獲得工藝的可靠性的附加信息,。

此方法基于歷史的數(shù)據(jù)分析，進行工藝一致性的驗證,，參考多批產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)來分析工藝驗證數(shù)據(jù)的有效性,，是生產(chǎn)中有效控制工藝穩(wěn)定性的驗證手段，適用于回顧性驗證,。

2.3驗證范圍

GMP體系下的驗證活動開展,，需要小心,、細致的準(zhǔn)備并認真羅列出計劃的各個步驟，包括具體實施的項目,、時間表,、人員儲備、預(yù)期風(fēng)險評估等,。當(dāng)驗證活動的實施條件滿足要求后,，進行驗證活動的開展，其中的所用工作均應(yīng)該依據(jù)法律法規(guī),、文件規(guī)程以立體的,，方法來執(zhí)行，確保達到目標(biāo),。

到底在什么情形下,，與生產(chǎn)研發(fā)相關(guān)的工藝、系統(tǒng)以及設(shè)備需要進行驗證呢,？

當(dāng)制藥企業(yè)依據(jù)實際的生產(chǎn)工藝要求,，開發(fā)了新的工藝需要進行新工藝的驗證，保證新工藝是滿足我最初的預(yù)期,；當(dāng)新的生產(chǎn)規(guī)則或制備方法被采用時,，應(yīng)該證明其適合常規(guī)的工藝。使用特定的材料和設(shè)備 的工藝,，應(yīng)該證明其能夠連續(xù)生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,。在這階段中，所選的工藝參數(shù)的偏差 能夠影響產(chǎn)品的質(zhì)量,，也應(yīng)該進行評估,。依據(jù)研發(fā)、生產(chǎn)的需要,，購入的新設(shè)備需要進行驗證,，通過驗證來確認該設(shè)備是否滿足實際工藝要求，設(shè)備的實際性能如何,，這些均是驗證所能給出的答案,。

當(dāng)然，驗證活動的執(zhí)行都應(yīng)該根據(jù)驗證方案來完成,，參考具體工藝,、或者設(shè)備有關(guān)證明文件來詳細制定驗證方案，予以執(zhí)行,，并對不符合標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)及逆行統(tǒng)計和審核,。

驗證具有預(yù)期性，一致性，或回顧性,，,。驗證完畢后要有適用的書面驗證報告，應(yīng)該對結(jié)果進行評估,，分析并與標(biāo)準(zhǔn)進行比較,。如果必要，可以進行 進一步的研究,。如果可行,，報告應(yīng)經(jīng)過審核和當(dāng)局的批準(zhǔn)（簽名并注明日期）

2.4驗證的益處

驗證所能提供益處顯而易見，就好比購買機動車前的試駕,，通過試駕（驗證）我了解到這款車的性能（設(shè)備性能）,，具體如何操控（設(shè)備使用），是否滿足自身的要求（工藝要求）等,，通過驗證使我們提前可以對新的工藝,、新系統(tǒng)、新設(shè)備進行一個最初的確認,，建立我們實際生產(chǎn),、實際使用中對生產(chǎn)體系保有預(yù)期，并有據(jù)可循,。

3驗證管理計劃（VPM）

VPM是實施驗證的主要指導(dǎo)與執(zhí)行文件,，根據(jù)VPM我們可以協(xié)調(diào)團隊分工，具體執(zhí)行的項目分配,，責(zé)任到人,，更有效的實施驗證活動。

3.1總要求

(1)驗證管理計劃(VMP) 補充了生產(chǎn)場地管理檔案,，并是檢查時審核的第一份文件,。

(2)VMP 增加了公司對 GMP 的責(zé)任，它是一份描述了公司所有有關(guān)驗證的觀點的文件,，并描述了 驗證程序,，驗證組織結(jié)構(gòu)，時間安排和責(zé)任等關(guān)鍵部分,， 就是它說明了“為什么，干什么,， 在哪里,，誰，怎樣做,，和什么時間的問題”,。

(3)VMP 應(yīng)注意更多諸如方案，報告,，文件準(zhǔn)備及其控制,，SOPs 和人員培訓(xùn)記錄等方面的明確的,， 詳細的文件。

(4)VMP 應(yīng)該確定驗證主要針對于系統(tǒng),，設(shè)備和工藝的哪一個,，并確定此類檢驗的本質(zhì)和程度， 適用的驗證和資格認證的方案和程序,。 應(yīng)該概括出檢驗的程序和方案以便根據(jù)其完成驗證,。

(5)VMP應(yīng)該被作為驗證團隊、對執(zhí)行驗證方案負責(zé)的人員的指南,，并且是確定 任務(wù)和責(zé)任的源文件,，能夠幫助檢查員了解生產(chǎn)者的驗證方法以及驗證的組織和管理。能夠 幫助管理者了解驗證程序涉及到時間,、人員或資金的哪一方面,，并了解程序的必要性。

3.2特定要求

VMP 應(yīng)簡明并包含以下主要方面：

4．驗證方案（VP）

驗證方案應(yīng)該能夠清楚的描述出驗證的程序,，作為執(zhí)行驗證實施的關(guān)鍵指導(dǎo)性文件,，需要結(jié)合最新的規(guī)范要求進行編寫，尤其是設(shè)計到藥典或法規(guī)的參數(shù)要求部分,。VP至少應(yīng)包括重要的背景信息,、驗證的目的、驗證負責(zé)人,、SOPs的描述,、設(shè)備基礎(chǔ)信息，相關(guān)驗證工藝的參數(shù)要求與計算,、驗證類型與驗證頻率,。如需要繪制圖表進行說明的方案，需要給出參考標(biāo)準(zhǔn)以及如何對結(jié)果進行分析,。

注：需要驗證的工藝和/或參數(shù)（如：結(jié)合實際工藝使用的設(shè)定溫度,、混合時間、滅菌時間等）參考客戶的要求清楚的確定出來,。

5.驗證報告(VR)

驗證后的書面報告(VR)應(yīng)該適當(dāng),。 報告應(yīng)該包括研究的標(biāo)題和目的，并應(yīng)涉及到方案,，材料的詳細資料,，設(shè)備，程序及其循環(huán) 應(yīng)用，規(guī)程和化驗方法,。 對以后的所有批次的限度和標(biāo)準(zhǔn)的建議,，應(yīng)該是生產(chǎn)文件的一部分，也要包含在報告中,。 結(jié)果應(yīng)該經(jīng)過評估,，分析并符合標(biāo)準(zhǔn)，所有的結(jié)果應(yīng)該符合標(biāo)準(zhǔn)并達到一定的目標(biāo),，如果必 要,，可進行進一步的研究。 如果報告可以接受,，然后則要經(jīng)過批準(zhǔn),。(簽名和日期).

6.驗證的實施

6.1前提

在需要開展驗證的場所，確認其環(huán)境條件,、設(shè)備條件,、人員條件均滿足驗證活動開展得前提。如潔凈室驗證需要考慮標(biāo)準(zhǔn)包括：

（1）     建筑的完成及結(jié)構(gòu)是否滿足要求,；

（2）     空氣過濾,；

（3）     空氣變更速率&流動速率；

（4）     潔凈室壓差,；

（5）     空氣的終端和流動位置,；

（6）     溫度和濕度的控制。

（7）     材料和人員流動情況

（8）     設(shè)備位置是否固定,。

6.2 系統(tǒng)驗證的實施

污染和交叉污染的預(yù)防是生產(chǎn)的建筑設(shè)計應(yīng)基本考慮的,，并應(yīng)該在建筑的設(shè)計階段進行考慮。. 建筑應(yīng)與驗證的不同階段相適應(yīng),，(例如,，設(shè)計確認 (DQ), 安裝確認(IQ), 運行確認(OQ) 和性能確認 (PQ)) ，并應(yīng)該進行記錄,。支撐的設(shè)備或系統(tǒng)包括廢物系統(tǒng),，如，工藝排水系統(tǒng),，固體廢物處理系統(tǒng),，空氣處理系統(tǒng)如加熱通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng) (HVAC), 空氣過慮，層流凈化罩,，水系統(tǒng)如 RO 水,、氣體系統(tǒng)如壓縮空氣，其它供應(yīng) (氮氣,、氧氣和 其它氣體), 電力系統(tǒng)如電緊急動力，動力。 所有的支撐系統(tǒng)應(yīng)該在特定的系統(tǒng)的PQ 之前進行驗證,。如,，蒸汽系統(tǒng)應(yīng)該在高壓滅菌器驗證之前進行驗證。

設(shè)計確認,，整個系統(tǒng)的驗證要結(jié)合實際操作范圍和法規(guī)的可接受標(biāo)準(zhǔn) ,，包括在執(zhí)行過程中設(shè)置的操作限度和警戒限度之間應(yīng)該有聯(lián)系。在系統(tǒng)的OQ 中所有的參數(shù)都應(yīng)該在設(shè)定的條件范圍內(nèi),。設(shè)置參數(shù)應(yīng)該在一定的時間間隔后進行再驗證或再確認,，如最少一年做一次，保證系統(tǒng)/設(shè)備的穩(wěn)定運行,，且滿足要求,。

6.2.1暖通空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）驗證

HVAC系統(tǒng)在GMP生產(chǎn)、人員和環(huán)境保護占重要的位置,。 所有 HVAC 安裝組分,，次系統(tǒng)或參數(shù)，關(guān)鍵參數(shù)和非關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)該進行測定,。如果組分與產(chǎn)品有直接的聯(lián)系,，或參數(shù)影響產(chǎn)品的質(zhì)量，就應(yīng)將其劃分為關(guān)鍵參數(shù),。 一些典型的 HVAC 系統(tǒng)參數(shù)應(yīng)該進行驗證,，包括： 房間溫度和濕度； 進出的空氣的量,；壓差,，空氣變更速率，顆粒數(shù)量和清潔速率,； 層流速率和 HEPA 過慮器的滲透檢驗,；潔凈間的環(huán)境懸浮粒子、浮游菌,、沉降菌,、表面微生物是否滿足房間級別對應(yīng)的要求。對空調(diào)系統(tǒng)涉及的每一項要制定細致的檢測計劃,，和具體的實施方式,。

6.2.2水系統(tǒng)驗證

所有水處理系統(tǒng)都應(yīng)根據(jù)計劃進行維修、驗證和控制,。

水系統(tǒng)的驗證最少應(yīng)包含三個階段,；

• 階段 1：調(diào)查階段。前2-4 周是工廠試行階段,，要進行 DQ, IQ 和 OQ 的操作,。還要設(shè)立 操作參數(shù),，并要確定清潔和衛(wèi)生規(guī)程，包括清潔衛(wèi)生的頻率,。. 每一點都要進行取樣,。本階段結(jié)束后要制定好水系統(tǒng)的 SOP，由專門的QC人員進行水樣的取存,，放置引入額外的風(fēng)險,。

• 階段 2：短期控制 以后的 4-5 周，要驗證系統(tǒng)在控制中,，取樣仍然要按照第一階段的方法進行,。

• 階段 3： 長期控制過程 以后的 1 年中要驗證系統(tǒng)在長期的控制中。取樣可減少到每周一次,，水質(zhì)量指南中應(yīng)該包含 驗證和再驗證過程,。

6.2.3設(shè)備驗證

設(shè)備的驗證不僅用于生產(chǎn)中的設(shè)備，同時包括研發(fā),、質(zhì)控類的關(guān)鍵研發(fā)類設(shè)備或質(zhì)量控制類設(shè)備,。 設(shè)計確認 (DQ) 應(yīng)該定義儀器的功能和操作標(biāo)準(zhǔn)，并詳細說明選擇供應(yīng)商的決定,。 在使用和確保設(shè)備適用之前,，要進行不同階段的確認，例如,，. IQ, OQ, 和 PQ . 設(shè)備經(jīng)過驗證確認后,，證明該設(shè)備滿足實際使用的要求，且符合法規(guī)所要求的使用范圍,。另外,，設(shè)備要很好地進行保養(yǎng)和常規(guī)的校驗。 供應(yīng)商或第三方專業(yè)服務(wù)企業(yè)可以進行設(shè)備的驗證,。 并出具設(shè)備驗證方案與報告,。每臺設(shè)備均應(yīng)該建立設(shè)備檔案與設(shè)備的日常使用日志和維護保養(yǎng)日志，定時監(jiān)督設(shè)備的使用情況,，是否異常,，保證設(shè)備所提供的培養(yǎng)環(huán)境或檢測數(shù)據(jù)是真實可靠的。

6.2.4 工藝驗證

生產(chǎn)工藝應(yīng)該進行驗證,，工藝驗證要在相關(guān)設(shè)備,、系統(tǒng)經(jīng)過驗證之后進行。 工藝驗證的組織和管理與其他系統(tǒng)一樣,。并應(yīng)該有書面的工藝驗證方案,，和對不符合標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)的總結(jié)和審核。 驗證的水平應(yīng)該反映工藝的完整性,。在進行工藝描述之前,，藥物開發(fā)和放大研究的過程中要 定義好關(guān)鍵工藝參數(shù),，驗證方案要能夠?qū)λ鼈冞M行說明。 可以采用預(yù)期,、一致性或回顧性的驗證,。再驗證要根據(jù)確定的時間和產(chǎn)品進行。 在某些情況下,，工藝驗證可與系統(tǒng)驗證/設(shè)備驗證一起執(zhí)行。

6.2.5清潔驗證

清潔方法的驗證是藥物與藥物生產(chǎn)的工藝驗證的重要組成部分,。

清潔驗證的目的是為了證明可以對設(shè)備的產(chǎn)品,、清潔劑和微生物殘留始終如一的清潔到一個可接受的限度，以避免污染和交叉污染,。樣品中對污染水平的設(shè)定要實際并且能夠達到,。每種情況都需要單獨的評估。盡管清潔規(guī)程 不斷降低污染至不超過每日低劑量和每日最高劑量的千分之一,，這樣就可以看作是經(jīng)過了驗證的,。 對不利因素要進行調(diào)查。. 清潔驗證應(yīng)該備有文件,，可以作為 OQ 或工藝驗證的一部分,，如果合適，也可以作為單獨的一部分,。

6.2.6計算機系統(tǒng)驗證

計算機系統(tǒng)作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)鍵輔助工具,，根據(jù)他們所應(yīng)用的合適的水平開展計算機系統(tǒng)的驗證。這在生產(chǎn)和質(zhì)量控制中都很重要,。

計算機系統(tǒng)的使用包括不同的階段,，主要有：計劃、制定規(guī)格,、設(shè)計程序,、檢驗、試行,、文 件操作,、控制和修訂。 計算機系統(tǒng)驗證的目的是確保證明文件（文件,、原始數(shù)據(jù)）,、把握度（可靠性和*、嚴格 地達到預(yù)先確定的規(guī)格）,、預(yù)定的應(yīng)用,、準(zhǔn)確度、連續(xù)性和可靠性的程度,。 驗證的方面包括系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和功能標(biāo)準(zhǔn),。 定期的 (或正在進行的) 的評估應(yīng)該在初始驗證之后執(zhí)行,。 性能監(jiān)控、變更控制,、程序和數(shù)據(jù)的安全性,、校驗和保養(yǎng)、人員培訓(xùn),、緊急事件的恢復(fù),、周期性的再認證都應(yīng)該有書面規(guī)程。其中控制文件包括提議的計算機系統(tǒng)的目標(biāo),、輸入和儲存的數(shù)據(jù),、數(shù)據(jù)流向、如何與其它系統(tǒng)或 程序相互作用,、產(chǎn)生的信息,、變量、操作程序和檢驗程序的限度,。

以下的 GMP 的要求適用于計算機系統(tǒng)：

- 確認和再驗證. (運行一個新的系統(tǒng)后的適當(dāng)時期,，要進行獨立的審核，并與系統(tǒng)的標(biāo) 準(zhǔn)和功能標(biāo)準(zhǔn)相比較) ,；

- 變更控制. (變更要根據(jù)確定的規(guī)程進行,，這些規(guī)程包括審核的規(guī)定，變更的批準(zhǔn)和執(zhí)行) ,；

- 審核： (應(yīng)該對數(shù)據(jù)進行定期的審核來確定它們已被正確安全的轉(zhuǎn)移,。

7．驗證的價值所在

藥品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，質(zhì)量是無法僅通過in-process和成品的檢測來確保質(zhì)量,，需要同時采用其他措施（如驗證）來保證質(zhì)量：

（1）     驗證為新建的廠房,、運行系統(tǒng)、新購置設(shè)備提供了結(jié)合藥典,、法規(guī),、企業(yè)內(nèi)部SOP相關(guān)要求的計劃、實施文件,、有效可靠的結(jié)果報告,；

（2）     驗證為生產(chǎn)中核心工藝、難點工藝提供了背景支持,；

（3）     驗證的實施為企業(yè)后續(xù)開展生產(chǎn),、研發(fā)等工作注入了信心，若過程中出現(xiàn)問題,，也可以做到有據(jù)可循,。

驗證本質(zhì)上一種質(zhì)量保證手段，確保工藝,、設(shè)備或者系統(tǒng)等滿足能夠滿足預(yù)定義用途,，持續(xù)穩(wěn)定工作,。

當(dāng)然驗證的實施是在制藥行業(yè)的三個不同的層級規(guī)范的前提下執(zhí)行的，分別是：法規(guī),、標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo),，以及制藥公司的質(zhì)量管理體系法規(guī)定義了要求。而驗證具體的實施對于各制藥企業(yè),，需要根據(jù)自己的產(chǎn)品（例如無菌,、最終滅菌、原料,、制劑等）,、特性（是否合同生產(chǎn)等）和組織分工等定義自己的實施SOP，然后按照自己的SOP實施各驗證活動,。

驗證使用戶有效的把握被驗證對象的性能，是否達到預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn),。使得藥物生產(chǎn)過程中的所工藝,、設(shè)備都是受控狀態(tài)，有相應(yīng)的驗證支持,。