【摘要】

納爾遜·曼德拉大學(xué)的C·R·薩甘迪拉P·瓦茨申請的CN 113677658 A發(fā)明：生產(chǎn)奧司他韋的流動合成方法提供了由莽草酸生產(chǎn)奧司他韋及其藥學(xué)上可接受的鹽的流動合成方法,，特別地但不排他地提供了在九步流動合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動合成方法,，該方法與已知方法相比提供了更優(yōu)的反應(yīng)時間和產(chǎn)物產(chǎn)率,。在九步流動合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動合成方法中涉及酯化,、疊氮化,、氮丙啶化,、開環(huán),、?；斑€原等多種類型的反應(yīng),。

除第2，8,，9三步反應(yīng)因成鹽生成固體產(chǎn)物需要超聲加速移動外,，其余六步均可以用荷蘭Chemtrix的Labtrix微通道反應(yīng)器實現(xiàn)連續(xù)操作。相對于傳統(tǒng)的批次反應(yīng),，反應(yīng)時間,，轉(zhuǎn)化率，選擇性都大幅度提高,，而且還為傳統(tǒng)的危險反應(yīng)如疊氮化反應(yīng)批次操作時不能高溫處理,，但使用荷蘭Chemtrix的Labtrix微通道反應(yīng)器可以在高溫190℃安全操作。磷酸奧司他韋的流動合成案例充分體現(xiàn)了流動合成的可行性,，安全,，高效，高轉(zhuǎn)化率等優(yōu)點，給相似的工藝提供了充分的可行性驗證,，也為后續(xù)的生產(chǎn)放大提供了重要參考,。

【背景技術(shù)】

流感是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)病毒感染，由于每年的流行和可預(yù)測的大流行而導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率,。僅在美國,，每年就記錄200000人住院和36000人死亡。此外,，該病毒每年影響約20％的世界人口,，導(dǎo)致約500000人死亡。磷酸奧司他韋是被稱為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)的一類化合物中的一種化合物,，用于治療和預(yù)防流感,。它對由甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的流感有效。現(xiàn)有技術(shù)中描述了許多制備磷酸奧司他韋的方法和合成路線,。然而,，用于生產(chǎn)這些化合物的現(xiàn)有合成方法基本上基于標(biāo)準(zhǔn)的攪拌分批反應(yīng)器型方法(stirred batch reactor type process)，其中使用大量有機(jī)溶劑,。

此外,，大多數(shù)已知方法要么采用疊氮化物化學(xué)，要么采用保護(hù)基團(tuán)化學(xué),，這兩者特別是在分批方法中都引入了固有的限制,。疊氮化物化學(xué)因為其危險和高度放熱的性質(zhì)而引起許多安全問題，這在工業(yè)規(guī)模上變得甚至更加明顯,。由于這些固有的危險,，過程化學(xué)家在可以用于反應(yīng)效率和反應(yīng)產(chǎn)率的反應(yīng)參數(shù)方面受到限制。另一方面,，保護(hù)基團(tuán)化學(xué)通常會增加反應(yīng)時間同時降低總產(chǎn)率,，從而增加最終產(chǎn)物成本。

最近稱為“流動化學(xué)”的微型反應(yīng)器技術(shù)(MRT)是一種新興技術(shù),，其使得研究和開發(fā)人員能夠利用連續(xù)流動快速篩選反應(yīng),，從而確定適合在生產(chǎn)水平上使用的反應(yīng)條件。此外,，除了使用傳統(tǒng)的反應(yīng)方法以外,，與使用小反應(yīng)器體積相關(guān)的固有安全性使得使用者能夠采用以前認(rèn)為在生產(chǎn)環(huán)境中使用過于危險的反應(yīng)條件；如不好的反應(yīng)條件或使用/生成“危險”化合物,。因此,，通過使用該技術(shù)增加了化學(xué)家可用的反應(yīng)類型。

此外,，在磷酸奧司他韋的情況下，連續(xù)流動合成可能提供一種足夠有效的技術(shù),，使得能夠在大流行的情況下特別是在發(fā)展中國家實現(xiàn)快速本地制造,。納爾遜·曼德拉大學(xué)的C·R·薩甘迪拉P·瓦茨申請的CN 113677658 A發(fā)明：生產(chǎn)奧司他韋力圖通過提供用于生產(chǎn)奧司他韋的新型流動化學(xué)方法,，來解決現(xiàn)有技術(shù)的一些缺點。

【流動反應(yīng)器】

2.1 Labtrix微通道反應(yīng)器(品牌：荷蘭Chemtrix)

Labtrix微通道反應(yīng)器(品牌：荷蘭Chemtrix)是一種手動操作的“即插即用”連續(xù)流動反應(yīng)器系統(tǒng),，用于在微型反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行快速反應(yīng)篩選和方法優(yōu)化,。該系統(tǒng)具有模塊化設(shè)置，其便于更換組件以增加化學(xué)兼容性,、進(jìn)料管線數(shù)量或反應(yīng)器類型或體積,。它可以用于在-20℃至195℃的溫度范圍和20bar的很大操作壓力下使用非常少的試劑進(jìn)行反應(yīng)。該系統(tǒng)主要由Labtrix啟動單元,、熱控制器,、注射泵、注射器,、管道和配件組成,。

啟動單元容納微型反應(yīng)器。它可以加熱或冷卻至介于-20℃至+195℃之間的溫度,，由熱控制器控制,。裝有玻璃氣密性Leur鎖注射器的注射器泵將試劑計量至微型反應(yīng)器中。該系統(tǒng)有十二種不同的可互換玻璃微型反應(yīng)器類型,，其體積和設(shè)計各不相同,。這些玻璃反應(yīng)器根據(jù)其設(shè)計和混合模式分為三個不同的類別。T?混合反應(yīng)器,、SOR-混合反應(yīng)器和催化劑反應(yīng)器是所述三個不同的類別,。

微通道反應(yīng)器（品牌：荷蘭Chemtrix 型號：Labtrix Start）

2.2 微通道固定床反應(yīng)器系統(tǒng)

[0086] 該系統(tǒng)由帶有增強(qiáng)PEEK可調(diào)端接頭的10mm i .d .×100mm Omnifit玻璃柱組成。使用PTFE管(0 .8mm ID)將柱反應(yīng)器連接至HPLC泵,，并從反應(yīng)器連接至收集容器,。使用流速范圍為0 .00-10 .00ml/min的蠕動HPLC泵系列III(10ml泵頭)，將液體試劑計量通過裝有10bar

背壓調(diào)節(jié)器的固定床反應(yīng)器,。（一正科技微通道固定床反應(yīng)器）

一正科技微通道固定床反應(yīng)器

2.3 超聲處理PTFE盤管反應(yīng)器(Coil Reactor)系統(tǒng)

超聲處理PTFE盤管反應(yīng)器(Coil Reactor)系統(tǒng)該系統(tǒng)由裝有兩個裝有試劑的10ml SGE玻璃注射器的Chemyx注射泵組成,。將兩股試劑流泵入T-混合(Omnifit labware，孔徑：8 .0mm ID,，0 .5-4mm OD) ,，其連接至0 .8mlPTFE盤管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6ml管長),，下游有產(chǎn)物收集瓶,。將T-混合器和PTFE盤管反應(yīng)器放入溫度控制的超聲水浴中。EINS SCI專業(yè)超聲波浴(40kHz)用于超聲處理,。

【連續(xù)流反應(yīng)過程】

圖1 用于生產(chǎn)磷酸奧司他韋的連續(xù)流動合成方法的優(yōu)化合成路線示例

3.1 反應(yīng)1：莽草酸8的連續(xù)流動酯化

莽草酸8的酯化是合成(-)-磷酸奧司他韋的弟一步(方案1),。研究了各種酯化條件以優(yōu)化Chemtrix Labtrix微通道反應(yīng)器和填充床柱流動系統(tǒng)中的酯化反應(yīng)。分別在Chemitrix Labtrix微反應(yīng)器系統(tǒng)和固定床反應(yīng)器中進(jìn)行所有溶液相和固相酯化反應(yīng)。Chemtrix Labtrix微反應(yīng)器系統(tǒng)用于進(jìn)行所有溶液相酯化的研究,。該系統(tǒng)裝有19 .5μl玻璃反應(yīng)器,，用于在催化劑存在下優(yōu)化莽草酸酯化。

亞硫酰氯,、草酰氯,、亞硫酰氯/DMF、草酰氯/DMF,、苯磺酸(BSA)和對甲苯磺酸(PTSA)是用于莽草酸酯化的研究的各種催化劑,。兩個注射泵用于將試劑從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控制微型反應(yīng)器系統(tǒng)中。莽草酸(0 .1M)和催化劑均溶解于乙醇中,，并分別泵入流動系統(tǒng),。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

表1  Chemitrix Labtrix系統(tǒng)操作反應(yīng)1的反應(yīng)效果

為了避免生成大量的酸廢物,，研究了在連續(xù)流動系統(tǒng)中使用固體酸催化劑Amberlyst 15與乙醇進(jìn)行莽草酸酯化,。裝有固體催化劑的微通道固定床反應(yīng)器用于所有固相酯化研究(方案2)。

向10mm ID x 100mm 玻璃柱內(nèi)填充Amberlyst 15或Amberlyst(3cm床高,，2 .4反應(yīng)器體積),。對柱反應(yīng)器進(jìn)行熱控制，并使用10bar背壓調(diào)節(jié)器對系統(tǒng)加壓,。使用蠕動HPLC泵將莽草酸的乙醇溶液(0 .1M)泵入加熱的填充床中,。使用HPLC方法A收集和分析樣品。在干燥的Amberlyst 15作為莽草酸酯化催化劑的存在下,，莽草酸轉(zhuǎn)化率隨著溫度和停留時間的增加而增加,。

在實驗設(shè)置中，發(fā)現(xiàn)在條件是140℃和8min停留時間,，以得到92％的莽草酸轉(zhuǎn)化率,。這與使用SOCl2進(jìn)行莽草酸酯化的條件(93％，140℃和8min停留時間)相比更有利,。此外,，從健康、環(huán)境和安全的角度來看,，Amberlyst 15程序比危險的SOCl2程序更受歡迎,。作為額外的優(yōu)勢，可以在反應(yīng)結(jié)束時去除Amberlyst 15,，并再生以供進(jìn)一步使用,。

3.2 反應(yīng)2：莽草酸乙酯39的連續(xù)流動甲磺酸化

由于在反應(yīng)過程中MsCl和TEA之間形成的銨鹽沉淀，在玻璃微通道反應(yīng)器（荷蘭Chemtrix,，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL）反應(yīng)器,，(300μm通道寬度,，120μm通道深度)中，0 .8mm更大通道直徑的玻璃反應(yīng)器,，簡單PTFE盤管反應(yīng)器(1mm ID)進(jìn)行實驗,，即使在非常低的濃度下，反應(yīng)器都會出現(xiàn)堵塞的問題,。

但在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6m管長) (方案4)不會發(fā)生堵塞問題,。超聲處理看來有助于銨鹽沉淀的移動,，從而避免了反應(yīng)器堵塞。因此,，這一發(fā)展使得我們能夠研究不同的反應(yīng)參數(shù)并最終優(yōu)化反應(yīng),。然而，可以設(shè)想當(dāng)反應(yīng)擴(kuò)大到工業(yè)規(guī)模時可能不需要超聲處理,。,。

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6m管長)優(yōu)化莽草酸乙酯39的甲磺酸化,，以得到三甲磺酸酯40,。將莽草酸乙酯39(0 .2M)在乙酸乙酯中與甲磺酰氯(0 .9M，4 .5當(dāng)量)預(yù)混合,，以制備弟一溶液,。莽草酸乙酯39不易溶于乙酸乙酯。因此,，首先將其溶解于熱乙酸乙酯中,，再冷卻，然后與甲磺酰氯預(yù)混合,。

通過將有機(jī)堿溶解于乙酸乙酯中來制備第二溶液,。篩選了以下的堿：三乙胺(TEA)、咪唑,、1 ,8-二氮雜雙環(huán)[5 .4 .0]十一碳-7-烯(DBU),、1 ,4-二氮雜雙環(huán)[2 .2 .2]辛烷(DABCO)和三己胺(THA)。首先通過PTFE注射式過濾器(0 .45μl孔徑)過濾收集的樣品,，以去除反應(yīng)過程中形成的銨鹽,，然后使用HPLC方法B進(jìn)行分析。

由于停留時間和反應(yīng)溫度的增加導(dǎo)致不顯著的莽草酸乙酯轉(zhuǎn)化率,，因此研究了增加堿(TEA)濃度的影響,。這些實驗在室溫、12s停留時間下使用莽草酸乙酯(0 .2M,，1當(dāng)量),、MsCl(1 .5當(dāng)量),，同時改變TEA濃度。這些實驗的結(jié)果示于圖2,。從圖2可以看出,，莽草酸乙酯轉(zhuǎn)化率隨著堿(TEA)濃度的增加而增加。

發(fā)現(xiàn)醉佳條件是在室溫和12s停留時間下使用莽草酸乙酯(0 .2M),、MsCl(0 .9M,，有效1 .5當(dāng)量)、TEA(3M,，15當(dāng)量),，以*轉(zhuǎn)化率得到所需的甲磺酸酯。觀察結(jié)果表明,，反應(yīng)甚至可以在比12s短得多的停留時間下進(jìn)行,。然而，由于可用的注射泵的限制,，難以全面研究較低的停留時間,。據(jù)報道，在低溫優(yōu)選在0℃,，在三乙胺(TEA)作為堿存在下,，使用MsCl以分批式反應(yīng)進(jìn)行莽草酸乙酯39的甲磺酸酯化，進(jìn)行約2至4小時,。

圖2 反應(yīng)2轉(zhuǎn)化率與TEA濃度關(guān)系圖

圖3 反應(yīng)2中使用不同催化劑的轉(zhuǎn)化效率

從圖3可以看出,，在研究的堿中TEA轉(zhuǎn)化率醉高，而DABCO表現(xiàn)最差,。除了DABCO,，所有研究的堿都給出了與TEA相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。仍然存在銨鹽沉淀問題,。然而,，觀察到使用DBU和咪唑時沉淀較輕。有趣的是,，使用THA得到了澄清溶液,。不存在沉淀可以歸因于(THA)疏水性的增加，由于與TEA相比鏈長增加,，使得所形成的銨鹽可溶于反應(yīng)溶劑乙酸乙酯中,。

3.3 反應(yīng)3：(3R ,4S ,5R)-3 ,4 ,5-三-O-甲磺酰莽草酸乙酯40的連續(xù)流動疊氮化

通過使用不同的疊氮化試劑和條件，將烯丙基C-3位置的OMs基團(tuán)立體選擇性和區(qū)域選擇性親核取代為疊氮基(方案5),。

在各種疊氮化劑的存在下,，采用玻璃微通道反應(yīng)器（荷蘭Chemtrix，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL）反應(yīng)器,，以優(yōu)化甲磺酰莽草酸酯40的烯丙基C-3位置的OMs基團(tuán)的疊氮化(方案6),。(NaN3),、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮化三甲基甲硅烷(TMSA)和疊氮化四丁基銨(TBAA)是該系統(tǒng)中研究的各種疊氮化劑,。必要時使用HCl水溶液(0 .11M,，1 .1當(dāng)量)在流動反應(yīng)器內(nèi)淬滅反應(yīng)。使用HPLC方法A收集和分析樣品,。

1 .1當(dāng)量的NaN3,、50℃和12s停留時間，得到向所需的疊氮化物41的*轉(zhuǎn)化,。盡管如先前報道的,，高溫、長反應(yīng)時間和堿度不利于對分批的所需的疊氮化物41的選擇性,，但從我們的實驗中可以明顯看出，使用微型反應(yīng)器顯著提高選擇性,，更大幅減少反應(yīng)時間,。與所有公開的文獻(xiàn)程序相反，使用我們的程序不生產(chǎn)副產(chǎn)物,。

3.4 反應(yīng)4：(3S ,4R ,5R)-3-疊氮基-4 ,5-雙(甲磺酰氧基)環(huán)己-1-烯羧酸乙酯41的連續(xù)流動氮丙啶化

在Chemtrix Labtrix微通道反應(yīng)器(方案9)中進(jìn)行疊氮化物41的連續(xù)流動氮丙啶化,。采用玻璃微通道反應(yīng)器（荷蘭Chemtrix，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL）,，以優(yōu)化使用亞磷酸三烷基酯的疊氮莽草酸酯41的氮丙啶化反應(yīng),。亞磷酸三乙酯和磷酸三甲酯是研究的兩種亞磷酸烷基酯。分別使用兩個注射泵,，將疊氮莽草酸酯的無水乙腈溶液(0 .1M)和亞磷酸三烷基酯的無水乙腈溶液(0 .11M ,1 .1當(dāng)量)從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應(yīng)器系統(tǒng)中(方案9),。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

用(EtO)3P或(MeO)3P (0 .11M,，1 .1當(dāng)量)處理疊氮化物41 (0 .1M)的乙腈溶液,，以得到氮丙啶42，結(jié)果表明,，氮丙啶的形成隨著溫度和停留時間的增加而增加,，在大約190℃和3s停留時間下，使用(EtO)3P和(MeO)3P分別形成了93％和98％的氮丙啶42,。重要的是,，此發(fā)明中的系統(tǒng)和方法允許高溫疊氮化物化學(xué)，微型反應(yīng)器允許在非常高的溫度下安全地探詢潛在的爆炸性疊氮化物化學(xué),，與先前報道的5小時分批反應(yīng)相比反應(yīng)非常迅速,。

3.5 反應(yīng)5：(3R ,4S ,5R)-4-(二乙氧基磷酰氨基)-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)環(huán)己-1?烯羧酸乙酯43的連續(xù)流動合成

在連續(xù)流動系統(tǒng)中，氮丙啶42與3-戊醇和路易斯催化劑三氟化鵬乙迷絡(luò)合物在烯丙基位置進(jìn)行區(qū)域和立體選擇性開環(huán)(方案10),。

采用玻璃微通道反應(yīng)器（荷蘭Chemtrix,，型號：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL）,，以優(yōu)化用3-戊醇和三氟化鵬乙迷絡(luò)合物的氮丙啶42開環(huán)(方案11)。分別使用兩個注射泵,，將乙腈/3-戊醇(50:50)中的氮丙啶42(0 .1M)和三氟化鵬乙迷合物(0 .15M ,1 .5當(dāng)量)的乙腈/3-戊醇(50:50)溶液從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應(yīng)器系統(tǒng)中,。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

由氮丙啶42向3-戊醚43的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間和溫度的增加而增加,。溫度升高導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率顯著提高,。在12s停留時間下，在25℃和100℃分別實現(xiàn)3-戊醚43產(chǎn)率66％和佰分之佰,。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是約100℃和12s停留時間,，以得到向3-戊醚43的*轉(zhuǎn)化。

3.6 反應(yīng)6：(3R ,4S ,5R)-4-乙酰氨基-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)環(huán)己-1-烯羧酸乙酯44的連續(xù)流動合成

通過用硫酸裂解N-P鍵,，然后在弱堿性條件下乙?；瑢崿F(xiàn)了3-戊醚43的乙?；?方案12),。

通過用乙腈中的H2SO4(0 .8M，8當(dāng)量)處理乙腈中的3-戊醚43(0 .1M),，在一熱控反應(yīng)器中原位形成中間體43a,。在第二熱控反應(yīng)器中用NaOH(1 .62M，16 .2當(dāng)量),，然后用乙酸酐(1 .6當(dāng)量)處理原位形成的中間體43a,，以得到乙酰胺44。這種用于多級連續(xù)流動系統(tǒng)的系統(tǒng)裝有10bar的背壓調(diào)節(jié)器,。使用HPLC方法A收集和分析樣品,。

3-戊醚43向化合物43a的轉(zhuǎn)化率隨著溫度和停留時間的增加而增加，連續(xù)流動N-P鍵斷裂的優(yōu)選條件是約170℃和3s停留時間,，使用H2SO4(8當(dāng)量)以得到化合物43a的*轉(zhuǎn)化,。通過隨后在弱堿性條件下用Ac2O處理原位形成的化合物43a，以在連續(xù)流動系統(tǒng)中得到乙酰胺44,，來完成3-戊醚43的乙?；?方案13)，在室溫用NaOH水溶液(0 .8M,，16 .2當(dāng)量),、再用Ac2O(0 .8M，1 .6當(dāng)量)處理化合物43a,，30s總停留時間得到93％的乙酰胺44,，超過30s停留時間轉(zhuǎn)化率沒有提高。

3.7 反應(yīng)7：(3R ,4S ,5S)-5-疊氮基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯羧酸乙酯32的連續(xù)流動合成

用合適的疊氮化劑處理乙酰胺44,，以得到疊氮化物32,。乙酰胺44上的C-5OMs基團(tuán)被N3基團(tuán)親核取代(方案14),。

使用裝有19 .5μl玻璃反應(yīng)器的Chemtrix的Labtrix啟動連續(xù)流動系統(tǒng)，以優(yōu)化乙酰胺44的C-5疊氮化(方案15),。分別使用兩個注射泵,，將乙腈中的乙酰胺44(0 .1M)和適當(dāng)溶劑中的疊氮化劑(0 .3M，3當(dāng)量)從兩個10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應(yīng)器系統(tǒng)中,。研究了NaN3,、TBAA、DPPA和TMSA的使用,。使用HPLC方法A收集和分析樣品,。

疊氮化物32的形成是溫度和停留時間的函數(shù)。乙酰胺44向疊氮化物32的轉(zhuǎn)化率隨溫度升高而增加,。在45s停留時間下,，向疊氮化物32的轉(zhuǎn)化率在80℃和190℃分別為55％和佰分之佰。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是約190℃,、45s停留時間,，以得到疊氮化物32的*轉(zhuǎn)化。

在19 .5μl玻璃微型反應(yīng)器中,，為NaN3開發(fā)的優(yōu)選條件(3當(dāng)量、190℃和45s)用于研究使用DPPA,、TMSA和TBAA作為乙酰胺44的疊氮化劑,。在這些實驗中，乙酰胺44在DPPA,、TMSA和TBAA作用下以不同的轉(zhuǎn)化率成功轉(zhuǎn)化為疊氮化物32,。看來,，應(yīng)用離子鍵合疊氮化物(NaN3和TBAA)得到相似的轉(zhuǎn)化率(分別為佰分之佰和93％),，而共價鍵合疊氮化物(DPPA和TMSA)導(dǎo)致相對較低的轉(zhuǎn)化率(分別為84％和81％)。

3.8 反應(yīng)8：奧司他韋33的連續(xù)流動合成

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應(yīng)器(0 .8mm ID,，1 .6m管長) (方案17)來優(yōu)化使用NaBH4和CoCl2的疊氮化物32的還原,，以得到奧司他韋。將疊氮化物32(0 .15M)與乙醇中的CoCl2(0 .1當(dāng)量)和水中的NaBH4(0 .30M,，2當(dāng)量)的混合物(pH＝8)泵送通過連續(xù)流動系統(tǒng),，以得到奧司他韋33。首先通過PTFE注射式過濾器(0 .45μl孔徑)過濾收集的樣品,，以去除反應(yīng)中形成的硼化鈷沉淀,，然后使用HPLC方法A進(jìn)行分析。

向奧司他韋33的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間的增加而增加,。出人意料地發(fā)現(xiàn),，在僅1s和5s停留時間下,，向奧司他韋33的轉(zhuǎn)化率分別為81％和96％。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是大約室溫和大約5s停留時間,，以得到奧司他韋33(96％),。

3.9 反應(yīng)9：磷酸奧司他韋3的連續(xù)流動合成

在連續(xù)流動系統(tǒng)中用H2PO4處理奧司他韋33，以得到磷酸奧司他韋3(方案18),。

在連續(xù)流動系統(tǒng)中,，使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6m管長)來優(yōu)化用H2PO4處理奧司他韋33,，得到磷酸奧司他韋3,。將乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)和乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2當(dāng)量)泵送通過熱控連續(xù)流動系統(tǒng),，以得到磷酸奧司他韋,。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

在50℃,、在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤管反應(yīng)器(0 .8mm ID,，1 .6m管長)中，用乙醇中的H2PO4 (0 .12M,，1 .2當(dāng)量)在不同停留時間下處理乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)以進(jìn)行優(yōu)化,。向磷酸奧司他韋3的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間的增加而增加。優(yōu)選的條件是約50℃和60s停留時間,，以得到磷酸奧司他韋3(98％,，HPLC)，這是對任何先前報道的反應(yīng)的顯著改進(jìn),。

【結(jié)論】

在九步流動合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動合成方法中涉及酯化,、疊氮化、氮丙啶化,、開環(huán),、酰化及還原等多種類型的反應(yīng),，除第2,，8，9三步反應(yīng)因成鹽生成固體產(chǎn)物需要超聲加速移動外,，其余六步均可以用Chemtrix的labtrix微通道反應(yīng)器實現(xiàn)連續(xù)操作,。另外，相對于傳統(tǒng)的批次反應(yīng),，反應(yīng)時間,，轉(zhuǎn)化率，選擇性都大幅度提高。

而且還為傳統(tǒng)的危險反應(yīng)如疊氮化反應(yīng)批次操作時不能高溫處理,，但使用Chemtrix的labtrix微通道反應(yīng)器可以在高溫190℃安全操作,，詳見表2。磷酸奧司他韋的流動合成案例充分體現(xiàn)了流動合成的可行性,，安全,，高效，高轉(zhuǎn)化率等優(yōu)點,，給相似的工藝提供了充分的可行性驗證,，也為后續(xù)的生產(chǎn)放大提供了重要參考。

【原文】

【1】生產(chǎn)奧司他韋的流動合成方法,，C·R·薩甘迪拉P·瓦茨,，納爾遜·曼德拉大學(xué)，CN 113677658 A