據(jù)了解,，當前慢性腎臟病（CKD）已成為威脅國人健康的主要疾病之一。我國約有 1.2 億 CKD 患者，患病率高達 10.8% ,。近年來，隨著社會人口老齡化以及生活方式的改變,，糖尿病,、肥胖等代謝性疾病的高發(fā)也加劇了糖尿病腎病（DKD）發(fā)病率的提高,。CKD 經(jīng)常發(fā)展為終末期腎臟?。?/span>ESRD），并大大增加心血管疾病的風險,。CKD 的易患因素主要有：性別,、年齡、家族史,、吸煙,、肥胖,、高血壓（HT）和糖尿?。?/span>DM）。其中,，CKD 和 ESRD 最常見的兩種病因是 DM 和 HT,。目前治療 CKD 的策略包括使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）、血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）控制血壓 (BP),，以及控制血糖和血脂,。然而，目前的治療只能減緩而不是阻止 CKD 向 ESRD 的進展,，需要更多的研究來更好地了解 DM 和 HT 如何相互作用導致 CKD,。美國密西西比大學醫(yī)學中心的一項研究曾重點關注了與 DM 和 HT 相關的腎損傷的發(fā)病機制。文章名為 《Mechanisms of Synergistic Interactions of Diabetes and Hypertension in Chronic Kidney Disease: Role of Mitochondrial Dysfunction and ER Stress.》,。該研究表明 DM 中的高血糖和其他代謝變化在不同類型的腎小球細胞中引發(fā)內質網(wǎng)（ER）應激和線粒體（MT）適應,。這些適應性似乎使細胞更容易受到 HT 誘導的機械應力。機械傳感器的過度激活,，可能通過瞬時受體電位陽離子通道亞家族C成員6（TRPC6）,，導致鈣（Ca2+）穩(wěn)態(tài)受損，并進一步加劇 ER 應激和 MT 功能障礙,，促進細胞凋亡和腎小球損傷,。目前關于糖尿病腎病和高血壓腎病與機械應力之間的關系及潛在機制的探索還不深入，而此研究涉及的機械應力內容將有助于我們更好地了解其與 CKD 的內在關系。腎小球毛細血管的高壓維持血漿的向外流動,，同時在毛細血管壁上引起牽張應力,，并傳遞到內皮細胞和足細胞。同時,，超濾液連續(xù)流入鮑曼囊會對足細胞和壁上皮細胞產(chǎn)生剪切應力,。以前的研究表明，在生理和病理條件下,，機械應力可能會促進足細胞脫落,。受損的足細胞失去增殖能力，可促進腎小球硬化進展,。隨著腎單位數(shù)量的減少,，腎小球內壓增加，殘存腎小球受到更高機械應力作用,。腎小球毛細血管持續(xù)高壓進一步損傷殘存足細胞,，使腎臟血流動力學改變，屏障功能喪失,，出現(xiàn)蛋白尿和腎功能進行性減退,。最終將導致腎小球硬化和終末期腎衰竭。將機械應力轉化為生化信號需要“機械傳感器”蛋白質,。這些蛋白質可以感知機械力并誘導整個機械感覺復合體的生化變化,，包括提供離子通道和細胞-細胞或細胞-基質連接的錨定蛋白。對機械應力的反應可能很大程度上取決于腎小球細胞類型,。先前的研究表明,，足細胞會失去應力纖維并通過過度的機械拉伸來重組肌動蛋白細胞骨架。然而,，內皮細胞或系膜細胞可能會產(chǎn)生增加的肌動蛋白應力纖維以響應增加的機械應力,。明確不同細胞類型中的機械傳感器及其信號轉導通路，了解對增加的機械應力的適應性反應如何轉化為不良反應和細胞損傷,，將有助于我們更好地了解 CKD 的發(fā)病機制,。機械應力誘導的 Ca2+ 內流可能加劇 DM 中的 ER 應激和 MT 功能障礙并誘導細胞凋亡前有所述，機械應力可通過機械敏感性離子通道和 ER 釋放 Ca2+誘導細胞 Ca2+內流,。在正常生理條件下,，ER Ca2+釋放與Ca2+ 內流變化之間存在緊密協(xié)調，從而能夠響應生理刺激（例如MT 中Ca2+誘導的 ATP 生成）進行 Ca2+ 信號傳導,。在病理條件下,，例如在 DM 或 HT 中，Ca2+內流可能會短暫增強,，以適應代謝變化,。然而,，機械應力誘導的慢性和過量的 Ca2+內流可能會通過消耗 ER Ca2+存儲、增加細胞質和 MT Ca2+濃度進一步加劇 ER 應激,，最終誘導細胞凋亡,。
DM 中的高濾過與受損的腎臟自動調節(jié)有關，這使得動脈壓升高更容易通過機械傳導途徑傳遞到腎小球并誘導細胞損傷,。包括 TRPC6,、Piezo 和 P2X4 在內的離子通道可能在通過增強 Ca2+內流將機械應力轉導至下游細胞反應中發(fā)揮重要作用。高血糖和 HT 可能在不同的腎小球細胞類型中誘導 ER 應激和 MT 功能障礙,。MT 對代謝環(huán)境變化的適應可能使細胞更容易受到高血壓引起的機械應力的影響,。Ca2+ 穩(wěn)態(tài)受損、ER 應激和 MT 功能障礙可能協(xié)同促進細胞凋亡并促進腎小球損傷的發(fā)展,。總之,，該研究簡要描述了 HT 和 DM 與機械應力轉導信號之間的潛在關系，為 CKD 的治療策略以及未來的研究方向提供了一些思考,。參考文獻：Wang Z, do Carmo JM, da Silva AA, Fu Y, Hall JE. Mechanisms of Synergistic Interactions of Diabetes and Hypertension in Chronic Kidney Disease: Role of Mitochondrial Dysfunction and ER Stress. Curr Hypertens Rep. 2020 Feb 3;22(2):15. doi: 10.1007/s11906-020-1016-x. PMID: 32016622; PMCID: PMC7247617.
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