缺血性疾病是最致命和最致殘的疾病之一,。突出的例子包括心肌梗死和中風。大多數(shù)(如果不是全部的話)潛在的病理改變,，包括氧化應激,、炎癥和營養(yǎng)剝奪，都是綜合應激反應(ISR)的有效誘導因素,。四個上游激酶參與ISR信號傳導,，感知大量輸入應激信號，并集中于真核翻譯起始因子2α (eIF2α)絲氨酸51的磷酸化,。結果,，轉譯開始被停止，為細胞自我修復和恢復穩(wěn)態(tài)創(chuàng)造了機會,。

越來越多的研究表明ISR在缺血性疾病中具有很強的誘導作用,。遺傳和藥理證據(jù)表明，ISR在疾病發(fā)生和進展中起著關鍵作用,。在這里,，作者回顧了ISR的基本調控，特別是在缺血反應中,，并總結了最近有關ISR在缺血性疾病中作用的研究結果,。然后,，作者討論了通過調節(jié) ISR 來治療缺血性心臟病、腦缺血,、缺血性肝病和缺血性腎病的治療機會,。最后，我們認為ISR是緩解缺血性疾病癥狀和改善臨床預后的一個有前景的治療靶點,。

蛋白質翻譯是控制蛋白質穩(wěn)態(tài)最關鍵的過程,，因此受到嚴格的調控控制。蛋白質翻譯涉及多個步驟,，包括核糖體的起始,、延伸、終止和循環(huán),。在大多數(shù)情況下,，起始是平移的限速步驟。因此,，調控起始階段是控制蛋白質合成的*手段,。

哺乳動物/機械靶雷帕霉素(mTOR)和綜合應激反應(ISR)是兩個關鍵的反向信號通路，通過靶向起始步驟來調節(jié)蛋白質合成,。mTOR信號主要響應生長信號,，如營養(yǎng)物質的有效性和生長因子的水平,，以實現(xiàn)合成代謝和分解代謝之間的平衡,。相比之下，ISR是一種自適應信號網(wǎng)絡,，可以感知細胞內(nèi)和細胞外的壓力,，停止新的蛋白質合成，以幫助解決初始壓力和恢復細胞穩(wěn)態(tài),。

缺血性疾病是指血管在各種病理條件下發(fā)生收縮或閉塞,。血液供應的突然中斷會導致暫時或氧氣和營養(yǎng)的缺乏。因此,，細胞死亡和組織損傷隨之而來,，這主要取決于缺血性損傷的程度和持續(xù)時間。在缺血條件下,，抑制蛋白質翻譯主要是為了保存生存所需的能量,。新的證據(jù)表明，缺血時ISR被激活,，通過ISR調節(jié)蛋白質翻譯是一種很有前途的方法來減輕缺血損傷,。在此，作者概述了最近的研究發(fā)現(xiàn),，ISR及其在缺血應激下的作用,。此外,，作者還討論了通過靶向ISR來減輕缺血性損傷的治療機會。

ISR是一種進化上保守的途徑,，以應對各種內(nèi)部和外部擾動,，可以脅迫真核細胞。ISR的核心是真核翻譯起始因子2 (eIF2α) α亞基的磷酸化,。四種上游eIF2α激酶對不同的細胞內(nèi)或細胞外刺激有反應,。它們都有一個*的區(qū)域來感知各自激活的應激條件:血紅素調節(jié)抑制激酶(HRI，由EIF2AK1編碼)在血紅素缺乏時被激活,；病毒感染刺激干擾素誘導的雙鏈 RNA 依賴性 eIF2α 激酶（PKR,，由 EIF2AK2 編碼）；PKR 樣內(nèi)質網(wǎng)駐留激酶（PERK,，由 EIF2AK3 編碼）由內(nèi)質網(wǎng)（ER）蛋白折疊應激觸發(fā),；一般控制非去抑制 2（GCN2，由 EIF2AK4 編碼）被氨基酸剝奪激活,。

ISR的藥理調節(jié)作為缺血性疾病的治療方法,。

在ISR過程中，四個不同的上游激酶感知不同的細胞外和細胞內(nèi)的擾動,。因此,，翻譯起始被抑制，為細胞修復和恢復穩(wěn)態(tài)創(chuàng)造了機會窗口,。缺血性疾病可影響多個組織和器官,。大多數(shù)(如果不是全部的話)缺血性疾病的病理事件是誘導ISR的有效因素。許多研究已經(jīng)堅定地確立了ISR在缺血性疾病中的相關性,。此外,，調節(jié)ISR是一種很有前途的方法來減輕組織損傷和改善臨床結果。

然而,，根據(jù)脅迫的強度和持續(xù)時間,，ISR可能具有細胞保護作用或有害作用。因此,，在應用有關ISR的臨床前知識以獲得治療收益時,，需要謹慎。需要進一步的研究來闡明ISR在缺血性疾病中的作用,，并識別出更特異和有效的ISR調節(jié)劑來治療缺血性疾病