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攪拌器,，作為常用的動設(shè)備之一,，廣泛應(yīng)用在化工,、食品,、染料,、化妝品、制藥行業(yè)中——在制藥設(shè)備的和標準指導(dǎo)性文件ASMEBPE文件里面有專門的篇幅對它進行闡述,。目前,，下磁力攪拌器正成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢。
攪拌器是使液體,、氣體介質(zhì)強迫對流并均勻混合的設(shè)備,。早在工業(yè)革命之前，人們就已經(jīng)在使用各種各樣的攪拌器,。工業(yè)革命之后,，攪拌器的應(yīng)用越來越多樣化、專業(yè)化,，現(xiàn)在的攪拌器的應(yīng)用及其知識都是在以往生產(chǎn),、生活實踐的基礎(chǔ)上的不斷積累和完善。
攪拌器的類型,、尺寸及轉(zhuǎn)速,，對攪拌功率在總體流動和湍流脈動之間的分配都有影響。一般說來,，渦輪式攪拌器的功率分配對湍流脈動有利,，而旋槳式攪拌器對總體流動有利。對于同一類型的攪拌器來說,，在功率消耗相同的條件下,，大直徑、低轉(zhuǎn)速的攪拌器,，功率主要消耗于總體流動,，有利于宏觀混合。小直徑、高轉(zhuǎn)速的攪拌器,，功率主要消耗于湍流脈動,，有利于微觀混合。
由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風(fēng)險控制提出了更高要求,，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀80年代在瑞典應(yīng)運而生?，F(xiàn)在，下磁力攪拌器成為市場的主流,，并繼續(xù)朝著簡潔,、大扭矩、大剪切力或者極低剪切力,、軸承材質(zhì)安全,、易于在線清洗、在線滅菌的方向發(fā)展,。例如生物反應(yīng)器專用的下磁力攪拌器,、高剪切力均質(zhì)用下磁力攪拌器等。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌,、軸承材質(zhì)安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標準。
臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質(zhì)同性相斥的特性,，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉(zhuǎn)動,；缺點是能量轉(zhuǎn)化效率低，只適合小體積液體攪拌,。
而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內(nèi)外兩個磁鋼,，中間有隔離套隔開，靠電機驅(qū)動后內(nèi)外磁鋼產(chǎn)生磁耦合達到傳動的目的,。應(yīng)用在泵類最多,，磁力泵可以達到*無泄漏、并且能量轉(zhuǎn)化高效,。和下磁力攪拌器對應(yīng)的是上磁力攪拌器,，由于仍然沒有*去除軸封帶來的風(fēng)險，應(yīng)用領(lǐng)域很局限,。
由于攪拌是一門實驗科學(xué),，攪拌器的放大是與工藝過程有關(guān)的復(fù)雜問題，至今只能通過逐級經(jīng)驗放大,，根據(jù)取得的放大依據(jù),，外推至工業(yè)規(guī)模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗,、并在此基礎(chǔ)上做的定型和放大,，所有定制型都是在標準型號基礎(chǔ)上的改進，例如材料定制、功率定制,、槳葉形狀定制等等,。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題,。
磁力攪拌器的應(yīng)用
臺式磁力攪拌器和磁力棒已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用,，但只局限于研發(fā)、小規(guī)模的水平,，人們往往對磁力攪拌器產(chǎn)生錯覺,，認為磁力攪拌器的力度弱、功率小,，不能用于大體積,，以及死角、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等,，然而,，這種觀點早已經(jīng)在現(xiàn)實應(yīng)用中被推開。目前,，下磁力攪拌器已經(jīng)可以最大適合40t水的攪拌,，甚至更大，應(yīng)用的種類也非常多,。從結(jié)構(gòu)來看,，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉(zhuǎn)頭；陽軸承,、罐底焊接板,、馬達組成。馬達驅(qū)動頭里有幾塊永磁鐵(不是環(huán)狀),，轉(zhuǎn)頭里對應(yīng)的位置也有相同數(shù)量的永磁鐵,，極性恰好相互吸引，當安裝好以后,，馬達驅(qū)動頭和轉(zhuǎn)頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合,，馬達驅(qū)動頭運轉(zhuǎn)，磁力帶動轉(zhuǎn)頭運轉(zhuǎn),，兩者被罐底板*隔開,，沒有機械傳動軸貫穿罐體。
轉(zhuǎn)頭的設(shè)計,、轉(zhuǎn)頭與軸承的銜接,、轉(zhuǎn)頭與軸承之間的間隙直接關(guān)系到CIP/SIP的效果，一般轉(zhuǎn)頭越開放越好,。轉(zhuǎn)頭的材料,，是316L不銹鋼,，內(nèi)包永磁鐵，軸承材料常用的是碳化硅陶瓷,，*惰性,，適合pH1~14，熱膨脹小,，在有水潤滑的情況下,，可以耐受高達5000~6000rpm的轉(zhuǎn)速不磨損，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器,，是*浸在溶液下,，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個摩擦界面始終被水膜覆蓋,，在旋轉(zhuǎn)時,，摩擦力非常小，不會出現(xiàn)可以檢測到的顆粒,，對終產(chǎn)品不會構(gòu)成威脅,。
安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據(jù)制造商的安裝指南進行組裝,，位置和人孔/手孔正對著罐底部,，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設(shè)計,，可以形成渦流和湍流,，從而達到更佳的攪拌效果，專家已經(jīng)作過這方面的實驗,，有具體的參數(shù)可供參考，當然這也和罐體的高徑比,、溶液性質(zhì),、粘度、攪拌轉(zhuǎn)速,、攪拌器的配型等因素有關(guān),。
同罐體頂部安裝的機械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優(yōu)勢非常明顯：
●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!特別適合高附加值無菌產(chǎn)品,；
●無機械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風(fēng)險,；
●無需擋流板-攪拌更高效，在線清潔更有效,；
●只需要一個噴淋球,，高效的CIP和SIP，易于驗證,；
●整體購置,、維護成本低,；
●易于維護。
隨著國際生物制藥*不斷落戶中國,、以及這些跨國企業(yè)將國外的罐體轉(zhuǎn)到中國生產(chǎn),，也將他們在國外的生產(chǎn)工藝和設(shè)備標準原封不動照搬到國內(nèi)，使我們得以窺見一斑,，例如賽諾菲-安萬特,、葛蘭素史克、諾和諾德,、BoehringerIngelheim,、梅里亞等等，我們才豁然發(fā)現(xiàn),，原來生物制藥*都已經(jīng)在大規(guī)模地使用罐斜底部安裝的下磁力攪拌器,，以Millipore旗下的NovAseptic品牌最出名，應(yīng)用更普遍,。它在磁力攪拌器的無菌設(shè)計和功能劃分上,，非常具有代表性，可以說是此行業(yè)的旗幟,。下面就以NovAseptic下磁力攪拌器的結(jié)構(gòu)設(shè)計和CIP/SIP的操作作簡單的分析,。從用途上來看，下磁力攪拌器常被生物制藥企業(yè)用于某些關(guān)鍵的工藝步驟,，根據(jù)速度和剪切力的大小來看：
1.低速,、低剪切力GMP型磁力攪拌器(50~490rpm)，用于含有蛋白質(zhì),、多肽類等生物大分子,、懸浮細胞等組分的液液混合、易溶性固體的溶解,、容易互溶的液液混合,、熱傳遞，尤其適合于血液制品,、蛋白,、多肽、懸浮動物細胞等對剪切力敏感,、或者均一性混懸液在終產(chǎn)品灌裝前的混勻,；
2.中速、中度剪切力USM型磁力攪拌器(350~1800rpm)：用于培養(yǎng)基配制,、不含蛋白質(zhì)/多肽類組分的無菌制劑/針劑混合,，大體積無菌液體的混合、大體積無菌緩沖液的制備,、大體積易溶固體的溶解,；
3.高速,、高剪切力HS型磁力攪拌器(350~5200rpm)：用于水和油的乳化、固體難溶物的剪切分散,、增大液體的溶氧量等等,。另外，在高速,、高剪切磁力攪拌器的基礎(chǔ)上,，變形出來的在線型HSI高速攪拌器，可以和罐體形成自循環(huán)結(jié)構(gòu),。
它們的應(yīng)用可以根據(jù)使用的目的,，單獨使用，也可以結(jié)合使用,。對特定應(yīng)用而言,，可以將不同的磁力攪拌器組合起來，以獲得理想效果,。比如,，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑，同時使用GMP攪拌器打破漩渦,，創(chuàng)建罐體內(nèi)的額外攪動與平衡,。可以通過這種組合的方式獲得不同的效果,，例如漩渦控制,、防止泡沫產(chǎn)生和增加攪動等。
高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內(nèi)刃,，轉(zhuǎn)頭是動子或剪切外刃,，轉(zhuǎn)頭、陽軸承及焊接板的上部是*與料液相接觸的,。當轉(zhuǎn)頭/動子運轉(zhuǎn)時,，固體顆粒或者液滴在動子被加速,，和定子發(fā)生劇烈碰撞從而被減速,，再被加速再碰撞,；或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞,，從而使顆粒物由大變小，粉碎,，形成均一的小粒徑,。
從適合攪拌的體積來看，經(jīng)過設(shè)計優(yōu)化的磁力攪拌器,，可以攪拌從<1L~40000L的液體,，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積,，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃,。通過以上對磁力攪拌器性能,、使用的簡單分析，不難看出,，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢,，是由于它為操作者減少了很多清潔驗證的麻煩，同時盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至,，這與諸多專業(yè)性設(shè)計理念分不開,，推動了生物制藥和攪拌器兩個行業(yè)的共同進步。
在制藥和生物制藥行業(yè)中,，參考和關(guān)注的關(guān)鍵性參數(shù)包括：可清潔性,，是否可以CIP/SIP；污染風(fēng)險,；罐體的完整性,；顆粒物的產(chǎn)生/軸承的性能。軸承的首要要求是惰性,、化學(xué)兼容性廣,、無重金屬殘留、熱膨脹系數(shù)低,；與介質(zhì)的兼容性,；攪拌性能，涉及PQ,；服務(wù)和維護,；可靠性和耐用性；工藝設(shè)計中的靈活性,，易于拆卸,、可以等比例放大等。
下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質(zhì)的性質(zhì),、溶液的性質(zhì)和攪拌目的,、流體力學(xué)——罐體形狀、液高/直徑的比,、攪拌器的安裝部位,、同一個罐體不同的液高、攪拌轉(zhuǎn)頭的形狀和速度,、攪拌器應(yīng)用點的工藝,、預(yù)算、下磁力攪拌器的類型,。
下磁力攪拌器的安裝,、使用和維護
底板的焊接是曾經(jīng)圍繞國內(nèi)制造企業(yè)的難點,，需要分段焊接，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝的關(guān)鍵點,。逐漸細分區(qū)段到16等份,。
轉(zhuǎn)頭、軸承和電機的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中特別需要注意的環(huán)節(jié),，會直接影響攪拌器的使用期限,。
下磁力攪拌器的無菌性驗證
例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉(zhuǎn)速約100rpm,，每次約10min,，4~5次即可，具體方法和重復(fù)次數(shù),，需要根據(jù)料液性質(zhì),、粘度的不同作驗證試驗確定。如果噴淋球只能對罐體內(nèi)上部清洗時,，不需要排盡,，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡,，重復(fù)多次,，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時間，排盡后,，蒸餾水重復(fù)噴洗幾次就可以了,。
下磁力攪拌器的SIP方法：罐內(nèi)蒸餾水排盡，關(guān)閉罐底閥及罐內(nèi)其他出口→打開高壓蒸汽開關(guān)→121~130℃,，0.5h即可,。
離線清洗方法：用專用工具勾出轉(zhuǎn)頭、擰下陽軸承清洗,。
下磁力攪拌器攪拌效果的評價體系
首先需要明確好的攪拌的標準,，才能建立攪拌效果的評價體系，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標準,，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個好的攪拌,，需要根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，決定哪種檢測方式*有代表性,、最直觀,、最準確。
攪拌是個連續(xù)的過程,，攪拌的均一程度和攪拌時間,、溶液性質(zhì)(黏稠度,、濃度,、密度等),、攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度、罐體的高徑比,、罐體形狀等因素有關(guān),，一個罐定形后，可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速,、調(diào)節(jié)攪拌時間,、攪拌體積、溶液粘度性質(zhì)改變等幾種方式達到優(yōu)化攪拌效果,。
為檢測均一程度,，可以根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，在攪拌過程的不同時間點分別取樣,，快速檢測被檢項目,，對比不同時間點上的數(shù)值，從而得到攪拌是否均勻的信息：
1離子強度/電導(dǎo)率,。通過攪拌過程中的幾個時間點無菌取樣,，檢測該時間段前后溶液的電導(dǎo)率是否一致，從而判斷攪拌的均一程度,；
2pH檢測,。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度,，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3,，在混懸液中會因為分布的均一程度不同帶來pH值的差異；
3標志物濃度,。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白,，通過蛋白質(zhì)電泳、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了,；
4生物活性,。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個時間點分別取樣,，對比生物制品溶液的特征性指標,，例如病毒疫苗的滴度、活疫苗的特征酶活性等,；
5檢測混勻前后的溫度,，適合熱傳遞的罐；
6密度用密度計配合檢測,；
7密度球攪拌實驗,，可以實時看到整個流動漩渦，各種密度球在不同轉(zhuǎn)速在罐內(nèi)的分布；
8糖度儀,；
9模式溶液攪拌組建標準化攪拌實驗,，建立一系列攪拌數(shù)據(jù)，再用計算機模擬非環(huán)境中的攪拌,，從而判斷攪拌效果,。
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