匹伐他汀鈣相關(guān)合成工藝路線有不少，但是,，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類*有市場前景的路線：

第一類：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點(diǎn)路線,，合成出來的原料藥成本大幅地降低,，是目前市場上*有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

相關(guān)工藝路線說明：

•   片段作為匹伐他汀鈣的母核部分,，有多種類型的膦鹽,，不同公司所用膦鹽各不相同，所關(guān)注的相關(guān)雜質(zhì)也各不相同,；
• B片段作為匹伐他汀鈣的側(cè)鏈部分,，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經(jīng)商品化）。研究B片段起始物料時(shí),，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個(gè),，結(jié)構(gòu)如下：

• A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì),，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì),，脫氟，氧化,，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì),，結(jié)構(gòu)如下：

    在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì),，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì),。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)IIII是有必要研究的,。還有脫氟雜質(zhì)（VIII）,，烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X,，XI）等。

• 化合物C經(jīng)step 2反應(yīng)（一般是在酸性條件下進(jìn)行脫丙酮叉反應(yīng)）得到產(chǎn)物D,，此步驟一般是在酸性條件下進(jìn)行的,，兩個(gè)手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水,，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等,，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對映異構(gòu)體雜質(zhì),，雜質(zhì)I,III是本體的非對映異構(gòu)體雜質(zhì),。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)。還有脫水雜質(zhì)（V）,，5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI）,，脫氟雜質(zhì)（VII）,，氮氧化雜質(zhì)（VIII，基因毒性）以及光降解雜質(zhì)（IX,，X）等,。

• 化合物D經(jīng)step 3反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應(yīng)）得到產(chǎn)物E（匹伐他汀鈣）,，相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)（酸,，堿，氧化,，高溫,，濕度，光照等））雜質(zhì)有：

第二類：也是現(xiàn)階段仿制藥研究的重點(diǎn)路線,，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低,，是目前市場上較具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下：

相關(guān)工藝路線說明：

• 片段作為匹伐他汀鈣的母核部分,，目前一般都是以醛為原料,。研究  片段起始物料時(shí)，相關(guān)雜質(zhì)主要有四個(gè),，結(jié)構(gòu)如下：

這些雜質(zhì)相對簡單,。

B片段作為匹伐他汀鈣的側(cè)鏈部分，目前一般都是以砜或膦為原料,。有多種類型的砜或膦,，不同公司所用的砜或膦各不相同，相關(guān)相關(guān)雜質(zhì)也各不相同,；

• A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C,，相關(guān)雜質(zhì)與路線一大致相同，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同,，在此不再重復(fù),。

截止2021年，經(jīng)過幾年的研發(fā),，我公司已在以上工藝路線與雜質(zhì)研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善,，API已放大至百公斤級別多批，雜質(zhì)已完善至上百個(gè),，如需要API新工藝（可贈送全套雜質(zhì)）,，歡迎聯(lián)系我司商務(wù)：程穩(wěn)。