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摘要
建立了一套同時支持兩套溶出儀的全自動溶出、在線稀釋和檢測系統(tǒng),，重點研究了兩套溶出儀,、雙取樣泵、雙補液系統(tǒng),、稀釋平臺,、UV進樣系統(tǒng)和UV檢測工作時的時序調(diào)度，確保整套方案在符合藥典要求的情況下,，各子系統(tǒng)之間不會發(fā)生沖突,，并達到效率的目的。系統(tǒng)采用鹽酸氨溴索片進行驗證,，在30mins內(nèi)采樣5次,，共60個樣品，并自動協(xié)調(diào)稀釋,、進樣和檢測等過程,，實驗表明，采用該時序調(diào)度的方案可確保實驗結果符合要求,，并且在現(xiàn)有方法上將效率提高了100%以上,。
正文
隨著仿制藥一致性評價等工作的開展，各相關藥品檢測單位和制藥企業(yè)的儀器及設備配套有必要進一步完善,。為此,，特建立了一套同時全自動雙溶出、在線稀釋和檢測系統(tǒng),。與市場上現(xiàn)有的自動溶出儀相比,，該系統(tǒng)不僅能完成前者具備的溶出、采樣和補液工作,，還具備自動稀釋,、UV進樣、UV檢測以及數(shù)據(jù)分析等功能,。此外,，為滿足一致性評價和客戶批量處理樣品的需求，系統(tǒng)還同時接入了兩套溶出儀,。
系統(tǒng)采用鹽酸氨溴索(ambroxolhydrochloride,，1)片的溶出度試驗進行驗證。1為溴己新的活性代謝產(chǎn)物,，主要用于急慢性支氣管炎,、哮喘性支氣管炎、支氣管擴張,、肺結核等引起的咳痰困難及手術前后咳痰困難[1],。由于1屬速溶型藥物,，溶出曲線的取樣時間點設計為5、10,、15,、20及30min，為使最終數(shù)據(jù)具統(tǒng)計學意義(n≥10),，每批次試驗樣品數(shù)量設計為12片，該工作具有采樣時間間隔短,、樣品數(shù)量多且勞動強度大的特點,，可用以充分驗證系統(tǒng)在復雜條件下的工作狀況。
1方案概況
全自動雙溶出在線稀釋和檢測系統(tǒng)是指能同時支持兩套溶出儀,，并且可以自動完成溶出,、取樣、補液,、稀釋,、UV進樣、讀數(shù),、數(shù)據(jù)分析和打印報告等溶出全過程的溶出系統(tǒng),，
2雙溶出系統(tǒng)時序研究
由于雙溶出系統(tǒng)同時支持兩套溶出儀、兩臺采樣泵,、兩套補液系統(tǒng),、稀釋平臺、進樣子系統(tǒng)和UV檢測器等多個儀器,，這些儀器可能來源于不同廠家,，所以其系統(tǒng)架構和工作模式非常復雜，尤其是如何協(xié)調(diào)各儀器和子系統(tǒng)之間的工作流程,。本文針對該系統(tǒng)進行了時序研究,。
2.1時序設計原則
考慮到溶出試驗的要求和系統(tǒng)架構，在設計時序時的首要考慮是符合藥典要求,，具體原則如下,。
①溫度控制：很多溶出儀只有一個溫度計測量水浴溫度,，無法測量各個溶出杯中的實際溫度,，因此系統(tǒng)收到的反饋溫度有可能不是溶出杯中的實際溫度，在計算時序時必須預留足夠的升溫時間,。對于可以檢測到每個杯內(nèi)溫度的溶出儀,，可忽略此升溫時間。
?、趦?yōu)先采樣：對溶出度/釋放度試驗而言,，采樣時間是影響結果的關鍵指標之一,。因此在雙溶出系統(tǒng)的工作時序中，采樣具備優(yōu)先級,，即無論系統(tǒng)在干什么,，只要到了采樣時間，系統(tǒng)就必須優(yōu)先完成采樣,。
?、厶岣咝剩簩φ麄€溶出過程而言，如果每個樣品都是按部就班地進行溶出→采樣→稀釋→進樣→讀數(shù)→數(shù)據(jù)分析,，效率太低,，尤其是對于需要多點溶出的藥品。系統(tǒng)擁有合理的時間調(diào)度機制,，使系統(tǒng)能夠見縫插針地利用各個時間片段,，進行持續(xù)不斷的工作。
?、芮逑雌危簽榱舜_?？瞻灼贰藴势泛透鳂悠分g沒有交叉污染,，在處理每個不同空白品,、標準品或樣品之間都添加了較小的時間片段，確保該時間片段內(nèi)系統(tǒng)完成采樣針及液路的清洗,。
?、莘乐箾_突：因為兩個溶出儀中12個樣品的采樣、稀釋和進樣3個過程都需要用到ASP2000的同一機械臂,，因此必須計算時間提前量,，并且設計緊急情況處理機制。
2.2時序調(diào)度流程
基于上述原則,，本研究針對雙溶出系統(tǒng)設計了相應的時序調(diào)度流程(見圖2),，并通過軟件使之實現(xiàn)。具體說明如下：啟動系統(tǒng)后,，系統(tǒng)1開始投片,，間隔約3min系統(tǒng)2開始投片(階段一)。系統(tǒng)1采樣時間到達之前進行液路清洗,，然后在系統(tǒng)1采樣時間點系統(tǒng)1完成采樣,，隨后進行補液；同時,，在系統(tǒng)2采樣時間點系統(tǒng)2完成采樣,，隨后進行補液(階段二)。在下個采樣時間到來之前進行標準品的稀釋、空白品和標準品的UV進樣及檢測(階段三),。當采樣時間到來之前,，系統(tǒng)將優(yōu)先保證采樣工作，將空白品及標準品的工作(階段三)暫停,，首先完成各系統(tǒng)的采樣工作(階段二),，完成后再進行之前懸掛的空白品及標準品的工作(階段三)。之后逐一稀釋樣品并UV進樣檢測,。檢測完成后,，自動進行數(shù)據(jù)分析并打印報告。
3驗證方法與結果
本試驗選取了1片進行系統(tǒng)驗證,，試驗要求30mins內(nèi)采樣5次,，共60個樣品，稀釋并進樣檢測,。
3.1儀器與試藥
本試驗采用英國實驗室自動化公司(ALS)提供的ASP2000型雙溶出在線稀釋及檢測方案進行驗證
對照品(中國食品藥品檢定研究院,，純度100%,，批號100599-200502),；1片(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，規(guī)格30mg,，批號084726),；試劑均為分析純，水為純化水,。
3.2溶出度試驗方法
依照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC)中槳法,，分別以水、0.1mol/L鹽酸,、pH4.5乙酸緩沖液和pH6.8磷酸緩沖液900ml為溶出介質(zhì),，轉(zhuǎn)速50r/min，分別于5,、10,、15、20和30min時各取溶液10ml并過濾,，作為供試品溶液,，即時回補相同體積的溶出介質(zhì)。另取1對照品適量,，加相應溶出介質(zhì)溶解并稀釋,，制成約33μg/ml的溶液，作為對照品溶液,。取供試品溶液(稀釋2倍)和對照品溶液,，參照UV法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在244nm波長處測定吸光度D,，計算每片在不同時間點的溶出量,。
3.3樣品溶出結果
按“3.2”項下方法,，在4種不同介質(zhì)內(nèi)對同一批次的12個樣品進行溶出度檢測，同時,，還將在各介質(zhì)中的樣品溶出度與手工操作(溶出儀自動取樣,，人工完成樣品的稀釋及UV測定)數(shù)據(jù)進行對比(圖4)，結果基本一致,。
3.4工作效率比較
比較了ASP2000系統(tǒng)和手工操作的耗時,，人有效工作時間。該系統(tǒng)較手工方式相比效率大幅提高,。工操作需時4min/個,，該試驗共240個樣品，共耗時960min,。而使用ASP2000系統(tǒng)該項工作*由系統(tǒng)自動完成,，無需人工干預，無需消耗人工時間,。ASP2000系統(tǒng)具有自動繪制溶出曲線及數(shù)據(jù)分析的功能,，使用者還可省去數(shù)據(jù)分析的時間。此外,，ASP2000系統(tǒng)還可利用夜間時間進行工作,，增加了有效工作時間。該系統(tǒng)較手工方式相比效率大幅提高,。
4討論
本研究采用1片的溶出度試驗驗證了全自動雙溶出在線稀釋及檢測系統(tǒng)的時序設計,，結果表明本法精度、可靠性都較高,，并且能大幅降低勞動強度,，提高工作效率，適合于各種片劑和膠囊的釋放度研究,。系統(tǒng)數(shù)據(jù)與手工試驗數(shù)據(jù)對比結果顯示,，兩組數(shù)據(jù)具有一致性。
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