許多藥物片劑需要進行包衣以改善其性能,。包衣可用于掩蓋活性藥物成分（API）的味道,，以及通過控制藥物釋放來控制溶出的部位和速率,，幫助吸收,、減少副作用或延長藥效,。因此,，包衣的完整性和厚度可能是片劑的關鍵質量屬性（CQA）,。包衣必須均勻覆蓋整個片劑且厚度適宜，既可以將API安全地運輸?shù)筋A期作用部位,，但又不能使片劑通過作用部位而不溶解,。因此，快速,、可靠地測量和控制包衣完整性至關重要,。

本文采用麥克儀器AccuPyc系列氣體置換法密度儀和GeoPyc系列包裹密度分析儀，研究并比較了包衣和未包衣片劑的特性,。這兩種儀器可分別測量骨架體積和包裹體積,，由體積數(shù)據(jù)結合樣品質量可以產生四個參數(shù)，即骨架密度,、包裹密度以及樣品的孔隙率,、固體含量。其中,，固體含量可由[（100-孔隙率）/ 100]計算得出,。這些參數(shù)將在下文的“物理特性入門”中進一步討論。

這項研究的結果強調了劃痕片和分裂片劑對骨架密度和孔隙率的影響,，以及如何利用這些參數(shù)來評估包衣質量,。本文將結合相關數(shù)據(jù)來說明這兩種測量方法監(jiān)測包衣工藝的潛力與價值。

儀器介紹

AccuPyc氣體置換法密度儀

AccuPyc密度儀（圖1）采用氣體置換法,，它具有兩個經過精密體積校準的倉室,，即樣品倉和擴展倉。測試時首先將樣品裝入樣品倉中,，并通過閥門（a）將樣品倉充高到一定壓力,，待氣體達到平衡后壓力傳感器（t）記錄此時的平衡壓力。然后氣體通過閥門（b）擴散至擴展倉,，并再次記錄平衡壓力。應用理想氣體定律,，根據(jù)已知的倉室體積和測量壓力值可算出樣品體積,。由于氣體可以進入所有可達的開放孔隙空間，因而所測體積是樣品的骨架體積,。關于這方面測試流程更完整的描述,，可查看application note 180“制藥過程控制中片劑體積,、密度和孔隙率的測定”。

圖1 AccuPyc氣體置換法密度儀及其原理示意圖

GeoPyc包裹密度分析儀

GeoPyc包裹密度分析儀（圖2）使用已知直徑的精密圓筒作為樣品倉,，通過在倉體中裝入自由流動的準流體固體置換介質來測量樣品的包裹體積,。

測試過程中，樣品倉不斷地旋轉攪動并使得介質振動,，同時活塞使其壓縮到設定的固結力（步驟1：空白位置A）,，以確定介質體積。然后將樣品加入樣品倉中,，并重復壓實過程（步驟2：測量位置B）,。樣品體積是根據(jù)活塞為達到相同固結力而移動的距離差h（步驟2：位置A和B之間的距離）計算出來的。

在測試過程中,，無論樣品的幾何形狀如何,，麥克儀器的DryFlow置換介質都會在樣品表面緊密貼合，但不會進入到孔隙中,。因此,，所測得的體積稱為包裹體積。

圖2 GeoPyc包裹密度分析儀及其原理示意圖

實驗過程

使用AccuPyc和GeoPyc系列儀器測試了消食片和腸溶阿司匹林片劑樣品,。未包衣的消食片可以在口中咀嚼和吞咽,，它們會在胃酸中發(fā)生反應并溶解。相反,，阿司匹林腸溶片采用了聚合物包衣,，可使片劑完整地通過胃部。這種聚合物不會與胃酸發(fā)生反應,，而會在小腸的更高堿性條件下迅速分解,，從而實現(xiàn)片劑定向溶解和API吸收。

為了有效評估儀器系統(tǒng)檢測包衣缺陷的能力,，實驗對整片,，有劃痕（模擬包衣層的破壞）和裂開一半的片劑進行了探究測試（圖3）。包衣和未包衣的兩種類型片劑均以相同的方式進行處理,，其中未包衣片劑作為對照組,，并對每個樣品進行重復試驗，以獲得較為準確且全面的數(shù)據(jù)結果,。

所有樣品的準備和測試,，包括系統(tǒng)校準、12個樣品的數(shù)據(jù)采集和測試,，在約4.5小時內完成,。有關實驗方法、儀器設置和數(shù)據(jù)處理步驟的詳細信息可參閱單獨的White Paper,。如需獲取有關White Paper的更多信息,，請與我們聯(lián)系,。

圖3 對完整、有劃痕及裂開半片的包衣和未包衣片劑進行測量

結果分析

圖4為兩組片劑骨架密度和孔隙率的差異圖,。由圖可以看到在不同樣品中這兩個參數(shù)的變化非常大,。圖中數(shù)據(jù)的差值是通過每個樣品的測試值減去對應測量參數(shù)的低值，即每組數(shù)據(jù)中完整片劑的值獲得,。

首先看骨架密度變化的數(shù)據(jù)圖（圖4左方）,。由圖中很明顯可以看出，劃痕或裂開一半對阿司匹林包衣片劑的影響遠大于對未包衣消食片的影響,。對于消食片,，裂開一半片劑的變化量是劃痕片的兩倍，但從值來看,，其變化與測量誤差大致相當,，因此，這一趨勢的統(tǒng)計意義不大,。相比之下,，劃痕阿司匹林包衣片劑在密度上有顯著變化，進一步的破損（裂開一半）引起的變化不大,。以上結果表明,，骨架密度的變化可能是片劑包衣受損的敏感指標。

由阿司匹林包衣片的孔隙率數(shù)據(jù)圖（圖4右方）可以看出,，從整片,、劃痕片再到裂開半片的孔隙率表現(xiàn)出較為明顯的線性趨勢。這些數(shù)據(jù)表明,，一旦內部這些未包衣材料暴露出來,，片劑將變得更加多孔，這也與預期結果相符,。對于消食片（淺藍色條）,，相比于密度結果，其孔隙率結果顯示出比預期更為明顯的趨勢,。這可能是由于壓片時壓實不均勻,，導致片劑不均一，其外表面比中心更致密,、孔隙更少,。綜上所述，這兩組數(shù)據(jù)表明,，雖然孔隙率可用于檢測包衣完整性,，但由于包衣和未包衣片劑都顯示出相同的趨勢，因而在這里密度參數(shù)更能直觀表明包衣情況,。

圖4 不同類型片劑的密度及孔隙率變化差異圖,。

劃痕和裂開半片對阿司匹林包衣片的影響更為顯著

結論

在藥物制劑的過程控制和質量控制中，將AccuPyc和GeoPyc系列密度儀結合使用可以快速高效地監(jiān)測片劑的包衣完整性,。

AccuPyc和GeoPyc結合使用可以快速,、可靠地測量五種物理特性，并將這些特性應用于制藥的過程控制中,。

以上數(shù)據(jù)清楚地表明:

?由于片劑包衣的不完整,，其孔隙度和骨架密度都會發(fā)生變化

?密度結果能夠區(qū)分并檢測到相對較小的表面缺陷

物理特性入門—密度、體積和孔隙率

密度

來是一個相對簡單的參數(shù),，其定義為質量除以體積,。在實驗室測量中，密度單位通常以g/cm3表示,。然而,，由于存在多種體積定義和測量方法，由此產生了不同的密度概念,。

體積

在本文所描述的研究中,，包裹密度和骨架密度是根據(jù)以下測量確定的：

?包裹體積，即樣品在空間中占據(jù)的體積,，包括樣品的固體體積及其中的所有孔隙或空隙體積

?骨架體積,，即構成樣品的實際固體的體積

孔隙率

孔隙率是無量綱值，通常以百分比表示,。它可以量化樣品中的固體含量以及孔隙空間,。當使用體積值時，可以用以下公式計算孔隙率,，并且與質量無關,。另外還有一個采用密度值來計算孔隙率的公式，由于孔隙度與質量無關,，因而此處選擇采用體積表示的公式,。

根據(jù)孔隙率還可以算出固體含量，公式如下：

孔隙率和固體含量是相互關聯(lián)的,，孔隙率描述了孔隙空間的量,，而固體含量描述了給定樣品中固體的量。因此,，孔隙率越高則表明樣品中總孔體積越大,，對應的固體含量就越低，反之亦然,。

圖5 單獨測量包裹密度或骨架密度都非常有意義,，

但也可以結合使用來確定孔隙率和固體含量
 

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