Can Res重磅┃HACE1通過抑制GTPases,，可有效防止肺癌的發(fā)生

蛋白翻譯后修飾（post-translational modification,， PTM） ,， 是指在 mRNA 被翻譯成蛋白之后,， 對蛋白上個別氨基酸殘基進行共價修飾的過程。

目前已知的蛋白質共價修飾方式多達數(shù)百種,， 常見的翻譯后修飾也有數(shù)十種之多,，泛素化就其中一類。HACE1是一種E3泛素連接酶,，在腫瘤生物學和組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用,。HACE1的丟失或突變與各種腫瘤的發(fā)生有關,，但其潛在機制尚未確定。

7月15日,，Cancer Research（IF=9.727）在線發(fā)表HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases為題的文章,，作者來自奧地利科學院分子生物技術研究所的Melanie Kogler。在研究中發(fā)現(xiàn),，HACE1在人類肺癌中經(jīng)常發(fā)生突變,；而在小鼠中，HACE1的缺失導致KRasG12D驅動的肺腫瘤進展加快,。癌基因GTPase RAC1表達的降低可部分降低Hace1-/-肺腫瘤的進展,。RAC2是H泛素化ACE1的一種新型泛素化靶標，可以彌補HACE1缺陷型腫瘤中沒有其同源RAC1的缺陷,，但在HACE1表達量高的腫瘤中則不然,。在肺癌患者中，HACE1表達的增加與RAC1和RAC2的水平降低以及生存期延長相關,，而RAC1和RAC2的表達升高與預后不良相關,。這項工作將HACE1定義為RAC家族GTPases在肺癌發(fā)展中的致癌活性的重要調節(jié)劑。

研究結果表明,，抑癌基因HACE1的突變破壞了其作為人和鼠類肺癌RAC家族GTPases致癌活性調節(jié)劑的作用,。

基于以前的研究表明，HACE1的缺失會使小鼠更容易發(fā)生腫瘤,，說明了HACE1具有腫瘤抑制的功能,。此后，多項獨立研究表明,，HACE1在不同類型的人類癌癥中發(fā)生突變或確實,，會導致腫瘤發(fā)生，包括骨肉瘤,，B細胞淋巴瘤,，結腸癌，胃癌和乳腺癌,。此外,，HACE1的低表達與骨肉瘤，肝細胞癌和神經(jīng)母細胞瘤患者的總體存活率低有關,。近的報道中,，HACE1缺陷型的小鼠由于TNFR1信號失調和過度誘導RIPK3依賴的壞死性皮炎而顯示出對炎癥驅動的結腸癌的敏感性增加。

RAC1是一種小GTP酶,，可調節(jié)細胞增殖,，運動，應激反應或活性氧（ROS）的產(chǎn)生,。RAC1屬于小GTP結合蛋白的RAS超家族,，其中還包括RAC2和RAC3,。這三種蛋白質的氨基酸序列90％相同，但是具有不同的組織特異性表達譜,。RAC1被廣泛表達,，RAC2的表達主要局限于造血細胞，RAC3廣泛表達在大腦中,。 

在皮膚癌,，胰腺癌和KRasG12D驅動的肺癌動物模型中，RAC1的缺失會阻礙腫瘤的發(fā)生,。相反,，RAC1和RAC2的過度活化可以促進乳腺癌和黑素瘤等多種癌癥的發(fā)生。當GTP-RAC1與NADPH氧化酶復合物結合時,，表現(xiàn)出優(yōu)先泛素化并驅動蛋白酶體降解,。因此，HACE1缺陷細胞顯示出RAC1的激活失控,，遺傳毒性細胞ROS水平升高,，導致基因組不穩(wěn)定，DNA損傷和細胞周期蛋白D1介導的過度增殖,。此外,，HACE1可以介導NRF2的激活，從而增強HACE1在控制細胞氧化應激的功能,。

在這里,，研究調查了HACE1在KRasG12D驅動的肺腫瘤中的作用，并揭示了在沒有HACE1的情況下,，RAC1和RAC2在肺腫瘤的發(fā)病機制中失活的關鍵作用,。另一方面，在肺癌患者中,，HACE1表達的增加與存活時間延長相關,，而RAC1和RAC2的表達升高與預后不良相關，這突出表明HACE1和RAC系列GTPases是治療肺部疾病的關鍵驅動因素和潛在靶標癌癥,。

體內(nèi)外數(shù)據(jù)統(tǒng)一表明,，HACE1缺陷型小鼠的肺腫瘤發(fā)生與RAC1活性升高和ROS水平升高有關。當RAC1繼續(xù)表達時,，沒有觀察到RAC2對肺腫瘤發(fā)生的任何顯著影響,。但是，RAC2在RAC1和HACE1均被消融的情況下會促進肺腫瘤發(fā)生,。這些數(shù)據(jù)表明，RAC2通常僅在驅動肺細胞轉化和腫瘤發(fā)生中起邊際作用,，這可能是由于與RAC1相比表達水平低得多,。

參考文獻：Kogler Melanie,Tortola Luigi,Negri Gian Luca et al. HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases.[J] .Cancer Res., 2020, 80: 3009-3022.