背景介紹：

二茂鐵的*氧化還原性能使其在配位化學(xué),、無(wú)機(jī)材料,、分子線和傳感器等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,。它們*的穩(wěn)定性,，特別是作為催化劑中的特殊配體,，使其在醫(yī)藥研究中應(yīng)用很廣,。

通常,，這些二茂鐵基化合物是由二茂鐵疊氮化物或胺衍生而來(lái),，由于有機(jī)疊氮化物容易還原成相應(yīng)的胺，二茂鐵疊氮化物是大量N-取代二茂鐵的接入樞紐,。但由于其熱不穩(wěn)定性和沖擊敏感性,，在傳統(tǒng)的疊氮化二茂鐵合成中存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

        圖1. 功能性疊氮二茂鐵的合成路線

圖1 例舉了幾種制備二茂鐵疊氮中間體的方案

方案A：采用了銅介導(dǎo)的疊氮化納取代二茂鐵溴化物和硼酸,，這需要使用爆炸性疊氮化銅,。

方案B：通過(guò)二茂鐵鋰與芳基磺酰疊氮化物反應(yīng)。對(duì)于前者,，產(chǎn)率不能保證,，后者的官能團(tuán)耐受性較低。

方案C：通過(guò)相應(yīng)的二茂鐵鹵鋰交換制備單一功能化疊氮化二茂鐵,。

連續(xù)流設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn):

2020年1月德國(guó)Freie University的研究小組在Organic Letters  上發(fā)表了二茂鐵疊氮化合物的連續(xù)合成的文章,。

作者依照方案C，研究了二茂鐵碘的鹵素-金屬交換,，然后在各種反應(yīng)條件下與芳基磺酰疊氮化物反應(yīng)得到二茂鐵疊氮鹽,。

作者設(shè)計(jì)出了一種連續(xù)流疊氮化反應(yīng)裝置，通過(guò)強(qiáng)化反應(yīng)的傳熱和傳質(zhì)極大地促進(jìn)了反應(yīng)轉(zhuǎn)化速率,，其精確的反應(yīng)控制性能確保反應(yīng)的安全性,。

連續(xù)流技術(shù)讓傳統(tǒng)低效或不可能的有機(jī)反應(yīng)成為可能。連續(xù)反應(yīng)過(guò)程比間歇過(guò)程更有效和可持續(xù),。 

圖2. 功能性疊氮二茂鐵合成的連續(xù)流裝置

連續(xù)流疊氮化反應(yīng)過(guò)程基于三個(gè)反應(yīng)步驟：

（1）1型二茂鐵鹵化鋰的鹵化鋰交換形成3型二茂鐵鋰,，

（2）與疊氮化甲苯反應(yīng)得到4型三氮烯，

（3）4的熱裂解得到二茂鐵疊氮化物2,。

如圖2所示,，作者將碘代二茂鐵1a通過(guò)注射泵引入，正己烷中的正丁基鋰溶液和THF中的疊氮化甲苯溶液通過(guò)注射泵送入系統(tǒng),。

反應(yīng)在0℃下混合19秒,，混合物與氬氣流合并,，形成分段流動(dòng)，并在螺旋管反應(yīng)器中加熱至60°C,，總停留時(shí)間為15分鐘,。終將反應(yīng)混合物收集在含有碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中淬滅并去除無(wú)機(jī)副產(chǎn)物。

利用該流動(dòng)裝置,，作者以82%的產(chǎn)率制備了疊氮二茂鐵（2a）,。

圖3. 功能性疊氮二茂鐵的拓展

如圖3所示，作者將優(yōu)化好的連續(xù)反應(yīng)工藝應(yīng)用于一系列功能化二茂鐵鹵化物的疊氮化反應(yīng)上,，得到了大量不同功能的疊氮化二茂鐵化合物,，大部分的收率比間歇法高。

同時(shí),，作者在Staudinger條件下將二茂鐵疊氮化物2a-2n還原為相應(yīng)的胺5a-5j,。

 圖4. 功能性二茂鐵胺的種類

在65℃下用三苯基膦（PPh3）在四氫夫喃和水的混合物中處理疊氮二茂鐵，可以穩(wěn)定而且高產(chǎn)率獲得到相應(yīng)胺5a-5j,。

在所得到的產(chǎn)品中,，溴代二茂鐵胺5b尤其有價(jià)值。

實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

l 德國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種通用的,、可放大的功能化二茂鐵衍生物的連續(xù)合成方法,。

l 通過(guò)二茂鐵鹽的鹵鋰交換和疊氮甲苯的反應(yīng)，得到了多種功能化的疊氮二茂鐵鹽,，再經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)得到相對(duì)應(yīng)的胺,。

l 運(yùn)用連續(xù)流技術(shù)，通過(guò)強(qiáng)化反應(yīng)過(guò)程,，將反應(yīng)時(shí)間縮減到分鐘,。

l 在反應(yīng)過(guò)程中避免潛在危險(xiǎn)中間體的積聚，減少了過(guò)程的不安全性,。挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的釜式工藝,，讓不可能變?yōu)榭赡堋?/span>

l 連續(xù)流反應(yīng)的特點(diǎn)具有*的安全性和可放大性，在疊氮化反應(yīng)領(lǐng)域?qū)⒌玫介L(zhǎng)足的發(fā)展和受到越來(lái)越多的關(guān)注,。

康寧反應(yīng)器