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制藥業(yè)中，在凍干藥品的清潔度上是不允許妥協(xié)的,，因?yàn)閮龈蓹C(jī)的污染會(huì)導(dǎo)致精力和資源上的浪費(fèi),，甚更糟的是，對(duì)于無菌產(chǎn)品,，甚會(huì)產(chǎn)生健康和安全問題,，這會(huì)損害公司的聲譽(yù)和客戶信心。
對(duì)于凍干機(jī)的清洗驗(yàn)證過程,，檢測(cè)和量化活性藥物成分（API）,、賦形劑和洗滌液的微量殘留濃度，是生產(chǎn)凍干藥品相關(guān)的大單一成本之一,。
凍干機(jī)清洗驗(yàn)證是一個(gè)非常“費(fèi)力”的過程,，如果再考慮到生產(chǎn)設(shè)備的閑置時(shí)間成本，那么二者結(jié)合構(gòu)成了制藥生產(chǎn)成本中昂貴的一部分,。
FDA在檢查指南中明確指出了對(duì)凍干機(jī)清潔驗(yàn)證的預(yù)期,。為了滿足列舉的期望，基于有效,、具成本效益和實(shí)用的方法,，可以有許多不同的清潔驗(yàn)證和/或確認(rèn)方法。
先要了解制藥行業(yè)里有3種與產(chǎn)品相關(guān)的“表面”定義：
直接產(chǎn)品接觸：直接接觸制成品（或作為終產(chǎn)品一部分的子產(chǎn)品）,，殘留物和污染物轉(zhuǎn)移的可能性很高,。
間接產(chǎn)品接觸：它與開放式產(chǎn)品非常接近，并且很可能通過載體（操作員或氣流）將殘留物和污染物轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品上,。
非產(chǎn)品接觸：不直接接觸制成品,，也不接近開放式產(chǎn)品,。殘留物和污染物的轉(zhuǎn)移是不可行的。
1．凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：風(fēng)險(xiǎn)分析（FMECA）
凍干機(jī)具有間接的產(chǎn)品接觸面：托盤或西林瓶存放于凍干機(jī)內(nèi)的板層和其板層支架上,。
2．凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：一些定義
失效模式：某些事物可能失效的方式或模式,。失效是指任何錯(cuò)誤或缺陷，尤其是影響客戶的錯(cuò)誤或缺陷,，可能是潛在的或當(dāng)前的,。
潛在失效模式：每種可能的失效模式，不必實(shí)際發(fā)生,。它通?；卮疬@樣的問題：它是以什么方式導(dǎo)致產(chǎn)品或過程可能會(huì)失敗,？組成因素如何不符合所定規(guī)范的,？
潛在失效原因：可分配給每個(gè)失效模式的所有原因。
3．凍干機(jī)清洗驗(yàn)證：潛在失效模式分析
潛在失效模式（N°1）上一批次的產(chǎn)品（A）的藥物殘留物,，飛濺出來后,，沒有得到有效清潔，可間接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)待凍干的產(chǎn)品西林瓶內(nèi)（B）,。
潛在失效模式（N°2）微生物,、內(nèi)毒素或清潔劑，以前清洗的殘余產(chǎn)品,，可以間接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)待凍干產(chǎn)品的西林瓶內(nèi)（B）,。
通過對(duì)潛在失效模式的評(píng)估，我們可以發(fā)現(xiàn)以下制造產(chǎn)品及其來源上的潛在污染物：
潛在故障原因（N°1）=上一批次的產(chǎn)品殘留物通過氣流轉(zhuǎn)移,。由于在凍干機(jī)中抽真空,，氣流可能會(huì)將表面上的殘留物帶起，這些殘留物可能會(huì)變成氣載殘留物,，這些氣載殘留物可能會(huì)沉積到小瓶中,。
潛在故障原因（N°2）=由于凍干機(jī)箱體的復(fù)壓，空氣流可能會(huì)帶起表面上的殘留物,，這些殘留物可能會(huì)變成空氣中的殘留物,，這些空氣中的殘留物可能會(huì)沉積到小瓶中。
潛在故障原因（N°3）=由于凍干機(jī)板層的移動(dòng)（壓塞階段）造成的轉(zhuǎn)移,，表面底部的殘留物可能會(huì)移動(dòng),、掉落并落入小瓶中。
注1：我們可以在此確定,，故障模式的相關(guān)性不是作為一種產(chǎn)品（B）可以直接提取板層上產(chǎn)品（A）的殘留物,，而是產(chǎn)品（A）作為一種可以間接轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品（B）的殘留物。
注2：正如對(duì)潔凈室的假設(shè)，微生物不是“自由漂浮”的,，它們需要一種運(yùn)輸方式才能到達(dá)產(chǎn)品,，這種運(yùn)輸方式是殘留的懸浮顆粒。
4．凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：潛在失效模式可能性評(píng)估-工程角度
從設(shè)備的凍干過程,、操作和工程設(shè)計(jì)來看,，我們可以認(rèn)為這些故障模式的可能性非常低或幾乎不存在，因?yàn)椋?/div>
4.1）西林瓶的半壓塞并不能為殘留物流和/或污染物進(jìn)入西林瓶創(chuàng)造一個(gè)簡(jiǎn)單和/或直接的通道,。
4.2）在高真空階段,，在凍干過程中，空氣中的任何殘留物和污染物都可被“拉”向下游的方向,。同時(shí),，西林瓶中的空氣被向上抽出，減少了被污染的空氣進(jìn)入小瓶的可能性,。
4.3）在凍干腔室再加壓的過程中，凍干箱表面上的任何松散殘留物都會(huì)在空氣中傳播,，并通過真空口排出,。此外，隨著藥瓶被壓塞,，轉(zhuǎn)移到藥瓶中的可能性接近于零,。
4.4）在小瓶壓塞階段，板層會(huì)移動(dòng),，在此過程中可能脫落的任何松散殘留物和/或污染物可能只會(huì)直接掉落,，但這不是進(jìn)入半加塞西林瓶的直接途徑。
4.5）由于玻璃瓶破裂或破裂造成的物理玻璃顆粒污染也很難在空氣中傳播,。這些顆粒物和破碎的西林瓶在凍干箱卸載時(shí)可手工清除,，然后在清洗周期中用水清除。我們還可以確定“視覺清潔”標(biāo)準(zhǔn)是否足夠,。
5．凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：潛在失效模式可能性評(píng)估-工藝過程觀點(diǎn)
5.1）與直接產(chǎn)品接觸表面設(shè)備相比,，“粘附”或“粘性”殘留物更難清潔，因?yàn)閮龈蓹C(jī)“松散粘附”殘留物代表壞的情況,，具有諷刺意味的是,，這些分子可以通過流動(dòng)的水輕易去除。因此,，上一批次產(chǎn)品殘留的可能性幾乎為零,。
5.2）凍干后的產(chǎn)品通常設(shè)計(jì)為僅用注射水進(jìn)行復(fù)溶，以供患者使用,。因此,，從QBD中，我們知道這些產(chǎn)品殘留物可以在清洗過程中單獨(dú)用水去除。此外,，現(xiàn)在大多數(shù)配有自動(dòng)CIP循環(huán)的凍干機(jī)只使用注射用水,，不添加任何類型的清潔劑或清洗液。
6．凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：GMP危害程度評(píng)估
對(duì)于該評(píng)估,，我們將確定：
損害嚴(yán)重度（S）=15（對(duì)無患者損害-嚴(yán)重/災(zāi)難的患者損害）
發(fā)生可能性（P）=15（不太可能發(fā)生-經(jīng)常發(fā)生）
危害水平（CR）=SxP
CR1=高危害性-有必要建立風(fēng)險(xiǎn)緩解措施和關(guān)鍵控制點(diǎn),。
CR2=中等危害性-根據(jù)獲得的RPN（風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)），對(duì)行動(dòng)和關(guān)鍵控制點(diǎn)需求進(jìn)行評(píng)估,。
CR3=低危害性-不需要制定行動(dòng),，風(fēng)險(xiǎn)是可接受和控制的。
7．凍干機(jī)清潔驗(yàn)證：風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RPN）計(jì)算
對(duì)于該評(píng)估,，我們將確定：
可檢測(cè)程度（D）=15（100%可檢測(cè)-不可檢測(cè)）
風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)數(shù)（RPN）=SxPxD
8．凍干機(jī)清洗驗(yàn)證：評(píng)估結(jié)論
每種失效模式的GMP危害值都較低（CR3）,，因此風(fēng)險(xiǎn)得到控制，不需要進(jìn)行重大的緩解和控制工作,。盡管嚴(yán)重程度（針對(duì)患者）非常高,，但其實(shí)際發(fā)生的可能性很小（從工程和制藥的角度來看,，我們已經(jīng)在上面描述中證明了這一點(diǎn)）,。
那么，為什么還要在這些類型的設(shè)備中執(zhí)行清潔驗(yàn)證呢,？
除了通常的理由外…“這是一項(xiàng)監(jiān)管要求”（由于cGMP標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指南深化了在每次裝載前清潔和消毒凍干機(jī)的重要性,，以確保無菌過程，不受微生物和顆粒污染）,，因此,，根據(jù)上述分析，我們可以提供：
A）根據(jù)PRN計(jì)算和“檢測(cè)”系統(tǒng)評(píng)估,，我們獲得了不同的優(yōu)先級(jí)值,，我們必須（根據(jù)我們的特定風(fēng)險(xiǎn)分析SOP）計(jì)劃預(yù)防措施和/或過程改進(jìn)，以確保檢測(cè)到這些潛在的失效模式小化,。
B）清潔驗(yàn)證是一種“預(yù)防性”措施,，由于成品取樣和質(zhì)量控制不具有代表性，我們認(rèn)為“當(dāng)前控制”措施不夠充分,，因?yàn)檫@些成品取樣和質(zhì)量控制無法通過驗(yàn)證過的技術(shù)來“尋找”其他產(chǎn)品的化學(xué)污染痕跡,。
C）從微生物的角度來看，由于凍干機(jī)的設(shè)計(jì)（被認(rèn)為是無菌工藝的延伸）,，清潔驗(yàn)證是相關(guān)的,，因?yàn)椴僮魅藛T必須手動(dòng)干預(yù)破瓶的裝載、卸載和收集（增加微生物污染的可能性）,。
D）我們不僅要重視凍干機(jī)貨架的滅菌,，還要重視裝瓶托盤的滅菌,。
E）我們假設(shè)凍干機(jī)存在微生物污染的可能性，因此我們必須對(duì)其進(jìn)行消毒,；我們還確定微生物不是自由漂浮的,，而是需要一種運(yùn)輸工具（任何顆粒）來通過氣流能有效地污染產(chǎn)品。而清洗設(shè)備是來消除這些顆粒,，需要“驗(yàn)證清洗”這就看來似乎是合理的邏輯了,。
F）。我們必須對(duì)我們的凍干機(jī)技術(shù)進(jìn)行一次FMECA評(píng)估,，了解它們的操作方式及其自身的工程設(shè)計(jì),，以便充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。
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